Éphrine

Les éphrines (également appelées ligands d'éphrine ou protéines interagissant avec le récepteur de la famille Eph ) sont une famille de protéines qui servent de ligands au récepteur Eph . Les récepteurs Eph constituent à leur tour la plus grande sous-famille connue de protéines tyrosine kinases réceptrices (RTK).

Étant donné que les ligands de l'éphrine (éphrines) et les récepteurs Eph (Eph) sont tous deux des protéines liées à la membrane , la liaison et l'activation des voies de signalisation intracellulaires Eph/éphrine ne peuvent se produire que par interaction directe entre cellules . La signalisation Eph/éphrine régule une variété de processus biologiques au cours du développement embryonnaire , notamment le guidage des cônes de croissance des axones , la formation des limites tissulaires, la migration cellulaire et la segmentation . De plus, il a été identifié que la signalisation Eph/éphrine joue un rôle essentiel dans le maintien de plusieurs processus à l'âge adulte, notamment la potentialisation à long terme , l'angiogenèse , et la différenciation des cellules souches .

Les ligands de l'éphrine sont divisés en deux sous-classes, l'éphrine-A et l'éphrine-B, en fonction de leur structure et de leur liaison à la membrane cellulaire. Les éphrines-A sont ancrées à la membrane par une liaison glycosylphosphatidylinositol (GPI) et n'ont pas de domaine cytoplasmique, tandis que les éphrines-B sont attachées à la membrane par un seul domaine transmembranaire qui contient un court motif de liaison PDZ cytoplasmique . Les gènes qui codent les protéines éphrine-A et éphrine-B sont respectivement désignés par EFNA et EFNB . Les récepteurs Eph sont à leur tour classés comme EphA ou EphB en fonction de leur affinité de liaison pour les ligands éphrine-A ou éphrine-B.

Français Des huit éphrines qui ont été identifiées chez l'homme, on connaît cinq ligands éphrines-A (éphrine-A1-5) qui interagissent avec neuf EphA (EphA1-8 et EphA10) et trois ligands éphrines-B (éphrine-B1-3) qui interagissent avec cinq EphB (EphB1-4 et EphB6). Les éphrines d'une sous-classe particulière démontrent une capacité à se lier avec une forte affinité à toutes les éphrines de la sous-classe correspondante, mais en général, elles ont peu ou pas de liaison croisée avec les éphrines de la sous-classe opposée. Cependant, il existe quelques exceptions à cette spécificité de liaison intra-sous-classe, car il a été récemment démontré que l'éphrine-B3 est capable de se lier au récepteur EPH A4 et de l'activer, et que l'éphrine-A5 peut se lier au récepteur Eph B2 et de l'activer . Les EphAs/éphrine-As se lient généralement avec une affinité élevée, ce qui peut être partiellement attribué au fait que les ephrinAs interagissent avec les EphAs par un mécanisme de « verrouillage et clé » qui nécessite peu de changement de conformation des EphAs lors de la liaison du ligand. En revanche, les EphB se lient généralement avec une affinité plus faible que les EphAs/éphrine-As car ils utilisent un mécanisme d'« ajustement induit » qui nécessite un plus grand changement de conformation des EphB pour se lier aux éphrines-B.

Au cours du développement du système nerveux central, la signalisation Eph/éphrine joue un rôle essentiel dans la migration cellulaire de plusieurs types d' axones neuronaux vers leurs destinations cibles. La signalisation Eph/éphrine contrôle le guidage des axones neuronaux grâce à leur capacité à inhiber la survie des cônes de croissance axonale , ce qui repousse l'axone migrant loin du site d'activation de l'Eph/éphrine. Les cônes de croissance des axones migrateurs ne répondent pas simplement aux niveaux absolus d'Eph ou d'éphrine dans les cellules qu'ils contactent, mais répondent plutôt aux niveaux relatifs d'expression d'Eph et d'éphrine, ce qui permet aux axones migrateurs qui expriment soit des Eph soit des éphrines d'être dirigés le long des gradients de cellules exprimant l'Eph ou l'éphrine vers une destination où la survie du cône de croissance axonale n'est plus complètement inhibée.

Bien que l'activation de l'Eph-éphrine soit généralement associée à une diminution de la survie du cône de croissance et à la répulsion des axones migrateurs, il a récemment été démontré que la survie du cône de croissance ne dépend pas seulement de l'activation de l'Eph-éphrine, mais plutôt des effets différentiels de la signalisation « avant » par le récepteur Eph ou de la signalisation « arrière » par le ligand de l'éphrine sur la survie du cône de croissance.

Français La formation d'une carte rétinotopique organisée dans le colliculus supérieur (SC) (appelé tectum optique chez les vertébrés inférieurs) nécessite la migration appropriée des axones des cellules ganglionnaires rétiniennes (RGC) de la rétine vers des régions spécifiques du SC, qui est médiée par des gradients d'expression d'Eph et d'éphrine à la fois dans le SC et dans les RGC migrantes quittant la rétine. La diminution de la survie des cônes de croissance axonale évoquée ci-dessus permet un gradient d' expression du ligand éphrine-A postérieur élevé à antérieur faible dans le SC pour diriger les axones des RGC migrantes de la région temporale de la rétine qui expriment un niveau élevé de récepteurs EphA vers des cibles dans le SC antérieur et les RGC de la rétine nasale qui ont une faible expression d'EphA vers leur destination finale dans le SC postérieur. De même, un gradient d' expression de l'éphrine B1 le long de l'axe médio-ventral du SC dirige la migration des RGC exprimant EphB dorsal et ventral vers les SC latéraux et médiaux respectivement.

Les éphrines favorisent l'angiogenèse dans des conditions physiologiques et pathologiques (par exemple, l'angiogenèse cancéreuse, la néovascularisation dans les malformations artérioveineuses cérébrales ). En particulier, l'éphrine-B2 et l'EphB4 déterminent le destin artériel et veineux des cellules endothéliales, respectivement, par la régulation de l'angiogenèse en atténuant l'expression dans la voie de signalisation du VEGF . L'éphrine-B2 affecte les récepteurs du VEGF (par exemple, le VEGFR3 ) par des voies de signalisation directe et inverse. La voie de l'éphrine-B2 s'étend à la lymphangiogenèse , conduisant à l'internalisation du VEGFR3 dans les cellules endothéliales lymphatiques en culture. Bien que le rôle des éphrines dans l'angiogenèse développementale soit élucidé, l'angiogenèse tumorale reste nébuleuse. D'après les observations réalisées sur des souris déficientes en éphrine-A2 , l'éphrine-A2 pourrait jouer un rôle dans la signalisation directe de l'angiogenèse tumorale ; toutefois, cette éphrine ne contribue pas aux déformations vasculaires au cours du développement. De plus, l'éphrine-B2 et l'EphB4 pourraient également contribuer à l'angiogenèse tumorale en plus de leur position dans le développement, bien que le mécanisme exact reste flou. Les paires de récepteurs éphrine B2/EphB4 et éphrine B3/EphB1 contribuent davantage à la vasculogenèse en plus de l'angiogenèse tandis que l'éphrine A1/EphA2 semble contribuer exclusivement à l'angiogenèse.

Plusieurs types d'éphrines et de récepteurs Eph se sont révélés être régulés à la hausse dans les cancers humains, notamment les cancers du sein, du côlon et du foie. Étonnamment, la régulation négative d'autres types d'éphrines et de leurs récepteurs peut également contribuer à la tumorigenèse, à savoir EphA1 dans les cancers colorectaux et EphB6 dans le mélanome . Présentant une utilité similaire, différentes éphrines intègrent des voies mécanistiques similaires pour compléter la croissance de différentes structures.

La famille de protéines éphrine de classe A et de classe B guide les ligands avec les récepteurs de surface cellulaire de la famille EphB pour assurer une migration régulière, ordonnée et spécifique des cellules épithéliales intestinales de la crypte vers les villosités . La protéine Wnt déclenche l'expression des récepteurs EphB au plus profond de la crypte, entraînant une diminution de l'expression d'Eph et une augmentation de l'expression du ligand éphrine, plus le placement d'une cellule progénitrice est superficiel. La migration est provoquée par un mécanisme de signalisation bidirectionnel dans lequel l'engagement du ligand éphrine avec le récepteur EphB régule la dynamique du cytosquelette d'actine pour provoquer une « répulsion ». Les cellules restent en place une fois que l'interaction cesse. Alors que les cellules caliciformes sécrétant du mucus et les cellules absorbantes se déplacent vers la lumière , les cellules de Paneth matures se déplacent dans la direction opposée, vers le fond de la crypte, où elles résident. À l’exception du ligand éphrine se liant à EphA5, toutes les autres protéines des classes A et B ont été trouvées dans l’intestin. Cependant, les protéines éphrines A4, A8, B2 et B4 ont des niveaux plus élevés au stade fœtal et diminuent avec l’âge.

Des expériences réalisées avec des souris knock-out pour le récepteur Eph ont révélé un désordre dans la distribution des différents types de cellules. Des cellules absorbantes de différenciation variée ont été mélangées aux cellules souches dans les villosités. Sans le récepteur, le ligand Ephrin s'est avéré insuffisant pour le placement correct des cellules. Des études récentes sur des souris knock-out ont également montré le rôle indirect de l'interaction éphrine-eph dans la suppression du cancer colorectal . Le développement de polypes adénomateux créés par la croissance incontrôlée des cellules épithéliales est contrôlé par l'interaction éphrine-eph. Les souris avec mutation APC , sans protéine éphrine-B, n'ont pas les moyens d'empêcher la propagation des cellules tumorales positives à ephB dans toute la jonction crypte-villosités.

L'une des propriétés uniques des ligands de l'éphrine est que beaucoup d'entre eux ont la capacité d'initier un signal « inverse » qui est séparé et distinct du signal intracellulaire activé dans les cellules exprimant le récepteur Eph. Bien que les mécanismes par lesquels se produit la signalisation « inverse » ne soient pas complètement compris, il a été démontré que l'éphrine-A et l'éphrine-B médiatisent des réponses cellulaires distinctes de celles associées à l'activation de leurs récepteurs correspondants. Plus précisément, il a été démontré que l'éphrine-A5 stimule la propagation du cône de croissance dans les motoneurones spinaux et que l'éphrine-B1 favorise la maturation de la colonne vertébrale dendritique .