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La thérapie ciblée, ou thérapie moléculairement ciblée, est l'une des principales modalités de traitement médical ( pharmacothérapie ) du cancer , au même titre que l'hormonothérapie et la chimiothérapie cytotoxique . En tant que forme de médecine moléculaire , la thérapie ciblée bloque la croissance des cellules cancéreuses en interférant avec des molécules cibles spécifiques nécessaires à la carcinogenèse et à la croissance tumorale , plutôt qu'en interférant simplement avec toutes les cellules à division rapide (comme c'est le cas pour la chimiothérapie traditionnelle ). La plupart des agents de thérapie ciblée étant des produits biopharmaceutiques , le terme « thérapie biologique » est parfois utilisé comme synonyme de « thérapie ciblée » dans le contexte du traitement du cancer (et se distingue ainsi de la chimiothérapie, c'est-à-dire du traitement cytotoxique). Cependant, ces modalités peuvent être combinées ; les conjugués anticorps-médicament associent des mécanismes biologiques et cytotoxiques en une seule thérapie ciblée.
Une autre forme de thérapie ciblée consiste à utiliser des enzymes nano-ingénierées pour se lier à une cellule tumorale de sorte que le processus naturel de dégradation cellulaire du corps puisse digérer la cellule, l'éliminant ainsi efficacement de l'organisme.
Les thérapies ciblées contre le cancer devraient être plus efficaces que les traitements plus anciens et moins nocives pour les cellules saines. Nombre d'entre elles relèvent de l' immunothérapie (qui utilise les mécanismes immunitaires à des fins thérapeutiques), un domaine développé par l' immunologie du cancer . Ainsi, en tant qu'immunomodulateurs , elles constituent une catégorie de modificateurs de la réponse biologique .
Les thérapies ciblées les plus efficaces sont des entités chimiques qui ciblent, de manière spécifique ou préférentielle, une protéine ou une enzyme porteuse d'une mutation ou d'une autre altération génétique propre aux cellules cancéreuses et absente des tissus sains de l'hôte. L'une des thérapies ciblées les plus performantes est l'imatinib , commercialisé sous le nom de Gleevec. Cet inhibiteur de kinase présente une affinité exceptionnelle pour la protéine de fusion BCR-Abl , un puissant facteur de la tumorigenèse dans la leucémie myéloïde chronique . Bien qu'utilisé dans d'autres indications, l'imatinib est particulièrement efficace lorsqu'il cible BCR-Abl. Parmi les autres exemples de thérapies ciblées visant des oncogènes mutés, on peut citer le PLX27892, qui cible la mutation BRAF dans le mélanome .
Il existe des thérapies ciblées pour le cancer du poumon , le cancer colorectal , le cancer de la tête et du cou , le cancer du sein , le myélome multiple , le lymphome , le cancer de la prostate , le mélanome et d'autres cancers.
Les biomarqueurs sont généralement nécessaires pour faciliter la sélection des patients susceptibles de répondre à une thérapie ciblée donnée.
La thérapie co-ciblée implique l'utilisation d'un ou plusieurs agents thérapeutiques ciblant plusieurs cibles, par exemple PI3K et MEK , dans le but de générer une réponse synergique et de prévenir le développement d'une résistance aux médicaments.
Les expériences définitives qui ont montré que la thérapie ciblée pouvait inverser le phénotype malin des cellules tumorales impliquaient le traitement de cellules transformées Her2/neu avec des anticorps monoclonaux in vitro et in vivo par le laboratoire de Mark Greene et ont été rapportées à partir de 1985.
Certains ont contesté l'utilisation de ce terme, arguant que les médicaments qui y sont généralement associés sont insuffisamment sélectifs. L'expression apparaît parfois entre guillemets : « thérapie ciblée ». Les thérapies ciblées peuvent également être décrites comme « chimiothérapie » ou « chimiothérapie non cytotoxique », car « chimiothérapie » signifie strictement « traitement par des substances chimiques ». Cependant, dans le langage courant et médical, le terme « chimiothérapie » est aujourd'hui principalement employé pour désigner la chimiothérapie cytotoxique « traditionnelle ».
Types
Les principales catégories de thérapie ciblée sont actuellement les petites molécules et les anticorps monoclonaux .
petites molécules
Beaucoup sont des inhibiteurs de la tyrosine kinase .
- L’imatinib (Gleevec, également connu sous le nom de STI-571) est approuvé pour le traitement de la leucémie myéloïde chronique , des tumeurs stromales gastro-intestinales et de certains autres types de cancer. Les premiers essais cliniques indiquent que l’imatinib pourrait être efficace dans le traitement du dermatofibrosarcome protubérant .
- Le gefitinib (Iressa, également connu sous le nom de ZD1839) cible la tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) et est approuvé aux États-Unis pour le cancer du poumon non à petites cellules .
- L’erlotinib (commercialisé sous le nom de Tarceva) inhibe le récepteur du facteur de croissance épidermique [ d’un cancer du poumon non à petites cellules métastatique lorsqu’il est utilisé en deuxième ligne de traitement. De ce fait, l’erlotinib a remplacé le géfitinib dans cette indication.
- Sorafenib (Nexavar)
- Sunitinib (Sutent)
- Dasatinib (Sprycel)
- Lapatinib (Tykerb)
- Nilotinib (Tasigna)
- Bosutinib (Bosulif)
- Ponatinib (Iclusig)
- Asciminib (Scemblix)
- Afatinib (Giotrif)
- Le bortézomib (Velcade) est un inhibiteur du protéasome qui induit l'apoptose et provoque la mort des cellules cancéreuses en interférant avec certaines protéines. Il est approuvé aux États-Unis pour le traitement du myélome multiple réfractaire aux autres traitements.
- Le tamoxifène , modulateur sélectif des récepteurs d'œstrogènes, a été décrit comme la base de la thérapie ciblée.
- Les inhibiteurs de la Janus kinase , par exemple le tofacitinib approuvé par la FDA
- Les inhibiteurs d'ALK , par exemple le crizotinib
- Les inhibiteurs de Bcl-2 (par exemple le vénétoclax approuvé par la FDA , l'obatoclax en essais cliniques, le navitoclax et le gossypol .
- Inhibiteurs de PARP (par exemple, l'olaparib , le rucaparib , le niraparib et le talazoparib approuvés par la FDA )
- Inhibiteurs de PI3K (par exemple, la périfosine dans un essai de phase III)
- L’apatinib est un inhibiteur sélectif du récepteur 2 du VEGF qui a montré une activité antitumorale encourageante dans un large éventail de cancers lors d’essais cliniques. L’apatinib est actuellement en développement clinique pour le cancer gastrique métastatique , le cancer du sein métastatique et le carcinome hépatocellulaire avancé .
- Zoptarelin doxorubicine (AN-152) , doxorubicine liée à [D-Lys(6)]- LHRH , résultats de phase II pour le cancer de l'ovaire.
- Les inhibiteurs de BRAF ( vémurafénib , dabrafénib , LGX818 ) sont utilisés pour traiter le mélanome métastatique porteur de la mutation BRAF V600E.
- Les inhibiteurs de MEK ( tramétinib , MEK162 ) sont utilisés dans des essais cliniques, souvent en association avec des inhibiteurs de BRAF, pour traiter le mélanome.
- Les inhibiteurs de CDK , par exemple PD-0332991 et LEE011 , sont actuellement en essais cliniques.
- Les inhibiteurs de Hsp90 , dont certains font l'objet d'essais cliniques.
- Inhibiteurs de la voie Hedgehog (par exemple, le vismodegib et le sonidegib approuvés par la FDA ).
- La salinomycine a démontré son efficacité pour détruire les cellules souches cancéreuses dans des tumeurs mammaires créées en laboratoire et dans des tumeurs mammaires naturelles chez la souris.
- Des essais cliniques parrainés par le NCI ont démontré son activité clinique contre plusieurs cancers, dont le glioblastome , le cancer de l’ovaire et le cancer du poumon . Le VAL-083 fait actuellement l’objet d’essais cliniques de phase 2 et 3 en tant que traitement potentiel du glioblastome (GBM) et du cancer de l’ovaire. En juillet 2017, quatre essais cliniques différents évaluant le VAL-083 étaient enregistrés.
- L'ibrutinib bloque la tyrosine kinase de Bruton (BTK) et est utilisé pour traiter le lymphome à cellules du manteau , la leucémie lymphoïde chronique et la macroglobulinémie de Waldenström .
conjugués de médicaments à petites molécules
- Vintafolide est un conjugué médicamenteux composé d'une petite molécule ciblant le récepteur du folate. Il fait actuellement l'objet d'essais cliniques pour le cancer de l'ovaire résistant au platine (essai PROCEED) et d'une étude de phase 2b (essai TARGET) dans le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC).
Inhibiteurs de la sérine/thréonine kinase (petites molécules)
Plusieurs sont en cours de développement et quelques-uns ont reçu l'autorisation de la FDA et de la Commission européenne. Voici quelques exemples d'anticorps monoclonaux autorisés :
- Le pembrolizumab (Keytruda) se lie aux protéines PD-1 présentes à la surface des lymphocytes T. En bloquant PD-1, il aide le système immunitaire à détruire les cellules cancéreuses. Il est utilisé pour traiter le mélanome , le lymphome de Hodgkin , le cancer du poumon non à petites cellules et plusieurs autres types de cancer.
- Le rituximab cible la molécule CD20 présente à la surface des lymphocytes B. Il est utilisé dans le traitement du lymphome non hodgkinien.
- Le trastuzumab cible le récepteur Her2/neu (également connu sous le nom d'ErbB2) exprimé dans certains types de cancer du sein.
- Alemtuzumab
- Le cétuximab cible le récepteur du facteur de croissance épidermique ( EGFR ). Il est approuvé pour le traitement du cancer colorectal métastatique et du carcinome épidermoïde de la tête et du cou .
- Le panitumumab cible également l'EGFR. Il est approuvé pour le traitement du cancer colorectal métastatique .
- Le bévacizumab cible le ligand VEGF circulant. Il est approuvé pour le traitement du cancer du côlon , du cancer du sein et du cancer du poumon non à petites cellules , et est actuellement évalué dans le traitement du sarcome . Son utilisation dans le traitement des tumeurs cérébrales a été recommandée.
- Ipilimumab (Yervoy)
- Le brentuximab cible le CD30 et est utile dans certains types de lymphomes .
De nombreux conjugués anticorps-médicament (ADC) sont en cours de développement. Voir également la thérapie par promédicaments enzymatiques dirigés par anticorps (ADEPT).
Progrès et avenir
Aux États-Unis, le Programme de développement de cibles moléculaires (MTDP) de l' Institut national du cancer vise à identifier et à évaluer des cibles moléculaires susceptibles de servir de candidates au développement de médicaments. Une revue systématique publiée dans la base de données Cochrane a montré que les thérapies ciblées améliorent significativement la survie sans progression de 35 à 40 % chez les patients atteints d'un cancer métastatique ou récidivant. Bien que les recherches indiquent des résultats cliniques prometteurs, les données concernant les effets à long terme des thérapies ciblées sur la survie globale, la qualité de vie et les effets indésirables graves restent limitées.