Mélatonine

La mélatonine , une indoleamine , est un composé naturel produit par divers organismes , dont les bactéries et les eucaryotes . Sa découverte en 1958 par Aaron B. Lerner et ses collègues est issue de l'isolement d'une substance de la glande pinéale des vaches qui pouvait induire un éclaircissement de la peau chez les grenouilles communes . Ce composé a ensuite été identifié comme une hormone sécrétée dans le cerveau pendant la nuit, jouant un rôle crucial dans la régulation du cycle veille-sommeil , également connu sous le nom de rythme circadien, chez les vertébrés .

Chez les vertébrés, les fonctions de la mélatonine s'étendent à la synchronisation des cycles veille-sommeil, englobant le timing veille-sommeil et la régulation de la pression artérielle , ainsi qu'au contrôle de la rythmicité saisonnière ( cycle circannuel ), qui comprend la reproduction, l'engraissement, la mue et l'hibernation. Ses effets sont médiés par l'activation des récepteurs de la mélatonine et son rôle d' antioxydant . Chez les plantes et les bactéries, la mélatonine sert principalement de mécanisme de défense contre le stress oxydatif , ce qui indique son importance évolutive. Les mitochondries , organites clés au sein des cellules, sont les principaux producteurs de mélatonine antioxydante, soulignant les « origines anciennes » de la molécule et son rôle fondamental dans la protection des premières cellules contre les espèces réactives de l'oxygène .

En plus de ses fonctions endogènes d'hormone et d'antioxydant, la mélatonine est également administrée de manière exogène sous forme de complément alimentaire et de médicament . Elle est utilisée dans le traitement des troubles du sommeil , notamment l'insomnie et divers troubles du rythme circadien du sommeil .

Chez l'homme, la mélatonine agit principalement comme un agoniste puissant de deux types de récepteurs de la mélatonine : le récepteur 1 de la mélatonine , avec une affinité de liaison picomolaire , et le récepteur 2 de la mélatonine , avec une affinité de liaison nanomolaire. Les deux récepteurs font partie de la famille des récepteurs couplés aux protéines G (GPCR), en particulier les GPCR de la sous-unité alpha G _i/o , bien que le récepteur 1 de la mélatonine présente également un couplage avec la sous-unité alpha G _q .

De plus, la mélatonine fonctionne comme un antioxydant de grande capacité , ou piégeur de radicaux libres, au sein des mitochondries , jouant un double rôle dans la lutte contre le stress oxydatif cellulaire . Tout d'abord, elle neutralise directement les radicaux libres et, deuxièmement, elle favorise l' expression génétique d'enzymes antioxydantes essentielles, telles que la superoxyde dismutase , la glutathion peroxydase , la glutathion réductase et la catalase . Cette augmentation de l'expression des enzymes antioxydantes est médiée par des voies de transduction du signal activées par la liaison de la mélatonine à ses récepteurs. Grâce à ces mécanismes, la mélatonine protège la cellule contre le stress oxydatif de deux manières et joue d'autres rôles dans la santé humaine que la simple régulation du cycle veille-sommeil.

Chez les mammifères, la mélatonine est essentielle à la régulation des cycles veille-sommeil, ou rythmes circadiens. L’établissement de niveaux réguliers de mélatonine chez les nourrissons humains se produit vers le troisième mois après la naissance, avec des concentrations maximales observées entre minuit et 8 heures du matin. Il a été démontré que la production de mélatonine diminue avec l’âge. De plus, un décalage dans le moment de la sécrétion de mélatonine est observé pendant l’adolescence, ce qui entraîne des heures de sommeil et de réveil retardées, augmentant le risque de trouble du sommeil à retardement de phase pendant cette période.

Les propriétés antioxydantes de la mélatonine ont été reconnues pour la première fois en 1993. in vitro révèlent que la mélatonine neutralise directement diverses espèces réactives de l'oxygène , notamment l'hydroxyle (OH•), le superoxyde (O2−•) et les espèces réactives de l'azote telles que l'oxyde nitrique (NO•). Chez les plantes, la mélatonine agit en synergie avec d'autres antioxydants, améliorant l'efficacité globale de chaque antioxydant. Ce composé s'est avéré deux fois plus efficace que la vitamine E , un antioxydant lipophile puissant connu , pour lutter contre le stress oxydatif. La promotion de l'expression d'enzymes antioxydantes, telles que la superoxyde dismutase, la glutathion peroxydase, la glutathion réductase et la catalase, est médiée par des voies de transduction de signaux déclenchées par les récepteurs de la mélatonine.

La concentration de mélatonine dans la matrice mitochondriale est significativement plus élevée que celle trouvée dans le plasma sanguin , soulignant son rôle non seulement dans la lutte directe contre les radicaux libres, mais aussi dans la modulation de l'expression des enzymes antioxydantes et le maintien de l'intégrité mitochondriale. Ce rôle multiforme montre l'importance physiologique de la mélatonine en tant qu'antioxydant mitochondrial, une notion soutenue par de nombreux chercheurs.

De plus, l'interaction de la mélatonine avec les espèces réactives de l'oxygène et de l'azote entraîne la formation de métabolites capables de réduire les radicaux libres. Ces métabolites, notamment la 3-hydroxymélatonine cyclique , la N1-acétyl-N2-formyl-5-méthoxykynuramine (AFMK) et la N1-acétyl-5-méthoxykynuramine (AMK), contribuent aux effets antioxydants plus larges de la mélatonine par le biais d'autres réactions redox avec les radicaux libres.

L'interaction de la mélatonine avec le système immunitaire est reconnue, mais les spécificités de ces interactions restent insuffisamment définies. Un effet anti-inflammatoire semble être le plus significatif. L'efficacité de la mélatonine dans le traitement des maladies a fait l'objet d'essais limités, la plupart des données disponibles provenant d'études préliminaires à petite échelle. On suppose que tout impact immunologique bénéfique est attribuable à l'action de la mélatonine sur les récepteurs à haute affinité (MT1 et MT2), qui sont présents sur les cellules immunocompétentes. Des études précliniques suggèrent que la mélatonine peut augmenter la production de cytokines et favoriser l'expansion des cellules T , atténuant ainsi potentiellement les immunodéficiences acquises .

Le potentiel de la mélatonine à réguler la prise de poids impliquerait son effet inhibiteur sur la leptine , une hormone qui sert d'indicateur à long terme de l'état énergétique du corps. La leptine est importante pour réguler l'équilibre énergétique et le poids corporel en signalant la satiété et en réduisant l'apport alimentaire. La mélatonine, en modulant les actions de la leptine en dehors des heures de veille, peut contribuer à la restauration de la sensibilité à la leptine pendant la journée, contrecarrant ainsi la résistance à la leptine .

La biosynthèse de la mélatonine chez les animaux implique une séquence de réactions enzymatiques commençant par le L -tryptophane , qui peut être synthétisé par la voie du shikimate à partir du chorismate , présent dans les plantes, ou obtenu par catabolisme des protéines . L'étape initiale de la voie de biosynthèse de la mélatonine est l' hydroxylation du cycle indole du L -tryptophane par l'enzyme tryptophane hydroxylase , ce qui entraîne la formation de 5-hydroxytryptophane (5-HTP). Par la suite, le 5-HTP subit une décarboxylation , facilitée par le phosphate de pyridoxal et l'enzyme 5-hydroxytryptophane décarboxylase , donnant naissance à la sérotonine .

La sérotonine, un neurotransmetteur essentiel , est ensuite convertie en N -acétylsérotonine par l'action de la sérotonine N -acétyltransférase , en utilisant l'acétyl-CoA . L'étape finale de la voie implique la méthylation du groupe hydroxyle de la N -acétylsérotonine par l'hydroxyindole O -méthyltransférase , avec la S -adénosyl méthionine comme donneur de méthyle , pour produire de la mélatonine.

Chez les bactéries , les protistes , les champignons et les plantes, la synthèse de la mélatonine implique également le tryptophane comme intermédiaire, mais provient indirectement de la voie du shikimate. La voie commence avec le D -érythrose 4-phosphate et le phosphoénolpyruvate , et dans les cellules photosynthétiques , implique également le dioxyde de carbone . Bien que les réactions biosynthétiques ultérieures partagent des similitudes avec celles des animaux, il existe de légères variations dans les enzymes impliquées dans les étapes finales.

L'hypothèse selon laquelle la synthèse de la mélatonine se produit dans les mitochondries et les chloroplastes suggère une importance évolutive et fonctionnelle de la mélatonine dans le métabolisme énergétique cellulaire et les mécanismes de défense contre le stress oxydatif, reflétant les origines anciennes de la molécule et ses rôles multiformes dans différents domaines de la vie .

Le mécanisme de biosynthèse de la mélatonine débute par l'hydroxylation du L -tryptophane, un processus qui nécessite que le cofacteur tétrahydrobioptérine (THB) réagisse avec l'oxygène et le fer du site actif de l'hydroxylase du tryptophane. Bien que le mécanisme complet ne soit pas entièrement compris, deux mécanismes principaux ont été proposés :

Le premier mécanisme implique un transfert lent d'un électron du THB à l'oxygène moléculaire (O ₂ ), produisant potentiellement un superoxyde ( O−2). Ce superoxyde pourrait ensuite se recombiner avec le radical THB pour former la 4a-peroxyptérine. La 4a-peroxyptérine peut soit réagir avec le site actif fer (II) pour créer un intermédiaire fer-peroxyptérine, soit transférer directement un atome d'oxygène au fer, facilitant ainsi l'hydroxylation du L -tryptophane.

Le deuxième mécanisme suggère que l'oxygène interagit d'abord avec le site actif fer (II), formant ainsi du superoxyde de fer (III). Cette molécule pourrait ensuite réagir avec le THB pour former un intermédiaire fer-peroxyptérine.

Après la formation d'oxyde de fer (IV) à partir de l'intermédiaire fer-peroxyptérine, cet oxyde attaque sélectivement une double liaison pour produire un carbocation en position C5 du cycle indole. Un déplacement 1,2 ultérieur de l'hydrogène et la perte de l'un des deux atomes d'hydrogène sur C5 restaureraient l'aromaticité , produisant du 5-hydroxy- L -tryptophane.

La décarboxylation du 5-hydroxy- L -tryptophane pour produire de la 5-hydroxytryptamine est ensuite facilitée par une enzyme décarboxylase avec le phosphate de pyridoxal (PLP) comme cofacteur. Le PLP forme une imine avec le dérivé d'acide aminé, facilitant la rupture de la liaison carbone-carbone et la libération de dioxyde de carbone. La protonation de l'amine dérivée du tryptophane restaure l'aromaticité du cycle pyridine , conduisant à la production de 5-hydroxytryptamine et de PLP.

On suppose que la sérotonine N -acétyltransférase, avec le résidu histidine His122, déprotone l'amine primaire de la 5-hydroxytryptamine. Cette déprotonation permet à la paire non isolée sur l'amine d'attaquer l'acétyl-CoA, formant ainsi un intermédiaire tétraédrique . Le thiol du coenzyme A agit alors comme un groupe partant lorsqu'il est attaqué par une base générale, produisant de la N -acétylsérotonine.

L'étape finale de la biosynthèse de la mélatonine implique la méthylation de la N -acétylsérotonine en position hydroxyle par SAM, ce qui entraîne la production de S -adénosyl homocystéine (SAH) et de mélatonine.

Chez les vertébrés, la sécrétion de mélatonine est régulée par l'activation du récepteur adrénergique bêta-1 par l'hormone noradrénaline . La noradrénaline augmente la concentration d' AMPc intracellulaire via les récepteurs adrénergiques bêta , ce qui active à son tour la protéine kinase A dépendante de l'AMPc (PKA). La PKA phosphoryle ensuite l'arylalkylamine N -acétyltransférase (AANAT), l'avant-dernière enzyme de la voie de synthèse de la mélatonine. Lorsqu'elle est exposée à la lumière du jour, la stimulation noradrénergique cesse, ce qui entraîne la dégradation immédiate de la protéine par protéolyse protéasomique . La production de mélatonine recommence le soir, une phase connue sous le nom de début de mélatonine à faible luminosité .

La lumière bleue, en particulier dans la gamme 460–480 nm , inhibe la biosynthèse de la mélatonine, le degré de suppression étant directement proportionnel à l’intensité et à la durée de l’exposition à la lumière. Historiquement, les humains vivant dans des climats tempérés étaient peu exposés à la lumière bleue du jour pendant les mois d’hiver, recevant principalement de la lumière provenant de sources émettant principalement de la lumière jaune, comme les incendies. Les ampoules à incandescence largement utilisées tout au long du XXe siècle émettaient des niveaux relativement faibles de lumière bleue. Il a été constaté que la lumière contenant uniquement des longueurs d’onde supérieures à 530 nm ne supprime pas la mélatonine dans des conditions de forte luminosité. L’utilisation de lunettes qui bloquent la lumière bleue dans les heures précédant le coucher peut atténuer la suppression de la mélatonine. De plus, le port de lunettes bloquant la lumière bleue pendant les dernières heures précédant le coucher est recommandé aux personnes devant s’adapter à une heure de coucher plus tôt, car la mélatonine facilite l’endormissement.

La mélatonine est métabolisée avec une demi-vie d'élimination allant de 20 à 50 minutes. La voie métabolique principale transforme la mélatonine en 6-hydroxymélatonine , qui est ensuite conjuguée avec du sulfate et excrétée dans l'urine comme déchet. Elle est principalement métabolisée par l'enzyme hépatique CYP1A2 et dans une moindre mesure par le CYP1A1 , le CYP2C19 et le CYP1B1 .

À des fins de recherche et cliniques, les niveaux de mélatonine chez l'homme peuvent être déterminés par analyse de la salive ou du plasma sanguin.

La mélatonine est utilisée à la fois comme médicament sur ordonnance et comme complément alimentaire en vente libre pour la gestion des troubles du sommeil , notamment l'insomnie et divers troubles du rythme circadien du sommeil tels que le trouble du sommeil à phase retardée , le trouble du décalage horaire et le trouble du sommeil lié au travail posté . En plus de la mélatonine, une gamme d' agonistes synthétiques des récepteurs de la mélatonine , à savoir le ramelteon , le tasimelteon et l'agomélatine , sont utilisés en médecine.

Une étude publiée par le Journal of the American Medical Association (JAMA) en avril 2023 a révélé que 12 % des 30 préparations de produits à base de mélatonine analysées contenaient des quantités de mélatonine à ±10 % des quantités spécifiées sur leurs étiquettes. Certains suppléments contenaient jusqu'à 347 % de la teneur en mélatonine déclarée. En Europe, la mélatonine est classée comme ingrédient pharmaceutique actif , ce qui met en évidence la surveillance réglementaire de son utilisation et de sa distribution. À l'inverse, en 2022 , les États-Unis envisageaient d'inclure la mélatonine dans les pratiques de préparation des pharmacies . Une étude précédente de 2022 a conclu que la consommation de produits à base de mélatonine non réglementés peut exposer les individus, y compris les enfants, à des quantités de mélatonine allant de 40 à 130 fois supérieures aux niveaux recommandés lorsque les produits sont utilisés « conformément aux instructions ».

Des rapports anecdotiques et des études de recherche formelles au cours des dernières décennies ont établi un lien entre la supplémentation en mélatonine et des rêves plus vifs .

La découverte de la mélatonine est liée à l'étude des changements de couleur de la peau chez certains amphibiens et reptiles, un phénomène initialement observé grâce à l'administration d'extraits de glande pinéale. mélanophores épidermiques foncés .

L'hormone mélatonine a été isolée en 1958 par Aaron B. Lerner , professeur de dermatologie , et son équipe à l'université Yale . Motivés par la possibilité qu'une substance de la glande pinéale puisse être bénéfique dans le traitement des maladies de la peau , ils ont extrait et identifié la mélatonine à partir d'extraits de glande pinéale bovine. Des recherches ultérieures menées au milieu des années 1970 par Lynch et d'autres ont démontré que la production de mélatonine suit un rythme circadien dans les glandes pinéales humaines.

Le premier brevet pour l'utilisation thérapeutique de la mélatonine comme somnifère à faible dose a été accordé à Richard Wurtman du Massachusetts Institute of Technology en 1995.

L'étymologie de la mélatonine provient de ses propriétés éclaircissantes pour la peau. Comme détaillé dans leur publication dans le Journal of the American Chemical Society , Lerner et ses collègues ont proposé le nom de mélatonine, dérivé des mots grecs melas , qui signifie « noir » ou « sombre », et tonos , qui signifie « travail », « couleur » ou « supprimer ». Cette convention de dénomination suit celle de la sérotonine , un autre agent affectant la couleur de la peau, découvert en 1948 comme modulateur du tonus vasculaire , qui a influencé son nom en fonction de son effet vasoconstricteur sérique . La mélatonine a donc été nommée à juste titre pour refléter son rôle dans la prévention du noircissement de la peau, soulignant l'intersection de la biochimie et de la linguistique dans la découverte scientifique.

Chez les vertébrés, la mélatonine est produite dans l'obscurité, donc généralement la nuit, par la glande pinéale , une petite glande endocrine située au centre du cerveau mais à l'extérieur de la barrière hémato-encéphalique [ 74] . Les informations lumière/obscurité atteignent les noyaux suprachiasmatiques à partir des cellules ganglionnaires photosensibles de la rétine plutôt que le signal de mélatonine (comme on l'a postulé autrefois). Connue sous le nom d'« hormone de l'obscurité », l'apparition de la mélatonine au crépuscule favorise l'activité chez les animaux nocturnes (actifs la nuit) et le sommeil chez les animaux diurnes , y compris les humains .

Chez l'homme, environ 30 μg de mélatonine sont produits quotidiennement et 80 % de la quantité totale est produite pendant la nuit. La concentration plasmatique maximale de mélatonine la nuit est de 80 à 120 pg/mL et les concentrations pendant la journée sont comprises entre 10 et 20 pg/mL.

De nombreux animaux et humains utilisent la variation de la durée de production de mélatonine chaque jour comme une horloge saisonnière. Chez les animaux, y compris les humains, le profil de synthèse et de sécrétion de mélatonine est affecté par la durée variable de la nuit en été par rapport à l'hiver. Le changement de durée de sécrétion sert ainsi de signal biologique pour l'organisation des fonctions saisonnières dépendantes de la durée du jour ( photopériodiques ) telles que la reproduction, le comportement, la croissance du pelage et la coloration de camouflage chez les animaux saisonniers. Chez les éleveurs saisonniers qui n'ont pas de longues périodes de gestation et qui s'accouplent pendant des heures de clarté plus longues, le signal de mélatonine contrôle la variation saisonnière de leur physiologie sexuelle, et des effets physiologiques similaires peuvent être induits par la mélatonine exogène chez les animaux, y compris les oiseaux mainates et les hamsters. La mélatonine peut supprimer la libido en inhibant la sécrétion d' hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante par l' hypophyse antérieure , en particulier chez les mammifères qui ont une saison de reproduction où les heures de clarté sont longues. La reproduction des reproducteurs de jours longs est réprimée par la mélatonine et celle des reproducteurs de jours courts est stimulée par la mélatonine. Chez les ovins, l'administration de mélatonine a également montré un régime antioxydant et immunomodulateur chez les descendants stressés avant la naissance, les aidant à survivre aux premiers jours cruciaux de leur vie.

Pendant la nuit, la mélatonine régule la leptine , abaissant ses niveaux.

Les cétacés ont perdu tous les gènes responsables de la synthèse de la mélatonine ainsi que ceux des récepteurs de la mélatonine. On pense que cela est lié à leur modèle de sommeil unihémisphérique (un hémisphère cérébral à la fois). Des tendances similaires ont été observées chez les siréniens .

Jusqu'à son identification dans les plantes en 1987, la mélatonine a été considérée pendant des décennies comme une neurohormone animale. Lorsque la mélatonine a été identifiée dans des extraits de café dans les années 1970, on pensait qu'il s'agissait d'un sous-produit du processus d'extraction. Par la suite, cependant, la mélatonine a été trouvée dans toutes les plantes étudiées. Elle est présente dans toutes les différentes parties des plantes, y compris les feuilles, les tiges, les racines, les fruits et les graines, dans des proportions variables. Les concentrations de mélatonine diffèrent non seulement entre les espèces de plantes, mais aussi entre les variétés d'une même espèce en fonction des conditions agronomiques de croissance, variant de quelques picogrammes à plusieurs microgrammes par gramme. Des concentrations de mélatonine particulièrement élevées ont été mesurées dans des boissons populaires telles que le café, le thé , le vin et la bière , ainsi que dans des cultures telles que le maïs , le riz , le blé , l'orge et l'avoine . Dans certains aliments et boissons courants, notamment le café et les noix , la concentration de mélatonine a été estimée ou mesurée comme étant suffisamment élevée pour augmenter le taux sanguin de mélatonine au-dessus des valeurs de base diurnes.

Bien que le rôle de la mélatonine en tant qu'hormone végétale n'ait pas été clairement établi, son implication dans des processus tels que la croissance et la photosynthèse est bien établie. Seules des preuves limitées de rythmes circadiens endogènes dans les niveaux de mélatonine ont été démontrées chez certaines espèces végétales et aucun récepteur lié à la membrane analogue à ceux connus chez les animaux n'a été décrit. Au contraire, la mélatonine joue un rôle important dans les plantes en tant que régulateur de croissance et protecteur du stress environnemental. Elle est synthétisée dans les plantes lorsqu'elles sont exposées à la fois à des stress biologiques, par exemple une infection fongique, et à des stress non biologiques tels que des températures extrêmes, des toxines, une salinité accrue du sol , une sécheresse, etc.

Le stress oxydatif induit par les herbicides a été atténué expérimentalement in vivo dans un riz transgénique à haute teneur en mélatonine . Des études menées sur des laitues cultivées dans des conditions de sol salin ont montré que l'application de mélatonine atténue considérablement les effets nocifs de la salinité. L'application foliaire augmente le nombre de feuilles, leur surface, augmente le poids frais et la teneur en chlorophylle a et chlorophylle b, et la teneur en caroténoïdes par rapport aux plantes non traitées à la mélatonine.

La résistance aux maladies fongiques est un autre rôle. L'ajout de mélatonine augmente la résistance de Malus prunifolia contre Diplocarpon mali . Agit également comme un inhibiteur de croissance sur les agents pathogènes fongiques, notamment Alternaria , Botrytis et Fusarium spp. Diminue la vitesse d'infection. En tant que traitement des semences , protège Lupinus albus des champignons. Ralentit considérablement l' infection d'Arabidopsis thaliana par Pseudomonas syringae et de Nicotiana benthamiana par Nicotiana benthamiana .

Il a été observé que la mélatonine réduit la tolérance au stress chez Phytophthora infestans dans les systèmes phytopathogènes. La société pharmaceutique danoise Novo Nordisk a utilisé une levure génétiquement modifiée ( Saccharomyces cerevisiae ) pour produire de la mélatonine.

La mélatonine est produite par les α-protéobactéries et les cyanobactéries photosynthétiques. Il n'existe aucun rapport sur sa présence chez les archées, ce qui indique que la mélatonine est originaire de bactéries probablement pour protéger les premières cellules des effets néfastes de l'oxygène dans l'atmosphère de la Terre primitive.

Novo Nordisk a utilisé des Escherichia coli génétiquement modifiés pour produire de la mélatonine.

En 2022, la découverte de la sérotonine N-acétyltransférase (SNAT) — l'avant-dernière enzyme limitant la vitesse de la voie de biosynthèse de la mélatonine — dans l'archéon Thermoplasma volcanium place fermement la biosynthèse de la mélatonine dans les trois principaux domaines de la vie, remontant à environ 4 Gya.

La mélatonine naturelle a été signalée dans des aliments tels que les cerises acidulées à environ 0,17–13,46 ng/g, les bananes , les prunes , les raisins , le riz, les céréales , les herbes , l'huile d'olive , le vin, et la bière. La consommation de lait et de cerises acides peut améliorer la qualité du sommeil. Lorsque les oiseaux ingèrent des aliments végétaux riches en mélatonine, comme le riz, la mélatonine se lie aux récepteurs de mélatonine dans leur cerveau. Lorsque les humains consomment des aliments riches en mélatonine, comme la banane, l'ananas et l'orange , les niveaux sanguins de mélatonine augmentent considérablement.