Méthénamine

La méthénamine , également connue sous le nom d'hexamine ou d'hexaméthylènetétramine et vendue sous les noms de marque Hiprex , Urex et Urotropin entre autres, est un médicament antiseptique et antibactérien des voies urinaires qui est utilisé dans la prévention des infections urinaires récurrentes (IVU). Ce n'est pas un antibiotique et, contrairement aux antibiotiques, il ne présente aucun risque de résistance bactérienne . La méthénamine peut réduire le risque d'infections urinaires de 44 à 86 % et s'est avérée non inférieure aux antibiotiques prophylactiques à faible dose. Elle est prise par voie orale . Le médicament est disponible sur ordonnance et à des doses plus faibles en vente libre . Outre la prévention des infections urinaires, la méthénamine est également disponible sous forme topique pour traiter l'hyperhidrose .

Les effets secondaires de la méthénamine sont généralement mineurs et comprennent des maux d'estomac , des nausées et des maux de tête , entre autres. La ​​méthénamine est un promédicament du formaldéhyde dans l'urine acide . un bactéricide non spécifique qui agit par dénaturation des protéines bactériennes et des acides nucléiques . La conversion de la méthénamine en formaldéhyde ne se produit que dans des environnements acides et ses actions montrent donc une sélectivité pour les tissus comme la vessie et l'estomac . Chimiquement , la méthénamine est un hydrocarbure cyclisé simple et sa structure est similaire à celle de l'adamantane .

La méthénamine a été découverte en 1859 et a été introduite pour la première fois à des fins médicales comme antiseptique urinaire en 1895. Elle a été officiellement approuvée pour un usage médical aux États-Unis en 1967. Bien qu'elle soit devenue un « médicament oublié » après la découverte des antibiotiques en 1928, on assiste depuis 2010 à un regain d'intérêt pour la méthénamine en raison de l'augmentation des taux de résistance bactérienne aux antibiotiques. Des essais cliniques de plus grande envergure et de meilleure qualité sur la méthénamine pour la prévention des infections urinaires ont commencé à être publiés dans les années 2020 et elle pourrait bientôt être recommandée par davantage de directives médicales . La méthénamine s'est avérée plus rentable que les antibiotiques prophylactiques à faible dose pour prévenir les infections urinaires.

La méthénamine est utilisée dans le traitement et la prévention des infections urinaires récurrentes (IVU) nécessitant un traitement à long terme. Elle est approuvée et utilisée chez les adultes et les enfants d'au moins 6 ans. Le médicament peut également être utilisé dans des populations particulières, notamment les personnes âgées, les personnes subissant des interventions chirurgicales génito-urinaires, les personnes ayant subi un cathétérisme à long terme et les receveurs de greffe de rein . Elle n'a pas été étudiée chez les nouveau-nés ou les nourrissons . La méthénamine est utilisée comme alternative aux antibiotiques . Le médicament n'est pas utilisé dans le traitement curatif des infections urinaires et ne doit être instauré qu'après éradication bactérienne par des agents antimicrobiens appropriés. Comme il s'agit d'un antiseptique et non d'un antibiotique, la méthénamine ne présente aucun risque de favoriser la résistance bactérienne . Des études ont administré un traitement continu à la méthénamine généralement pendant 12 mois ou moins, mais dans certaines études pendant une durée allant jusqu'à 2 à 10 ans.

Une revue Cochrane de 2012 a révélé que la méthénamine était efficace dans la prévention des infections urinaires. Le risque relatif d' infection urinaire symptomatique était de 0,24 et de bactériurie de 0,56. Dans le cas d'un traitement à court terme (≤ 1 semaine), le risque relatif d'infection urinaire symptomatique était de 0,14. En revanche, la méthénamine n'était pas efficace pour réduire le risque d'infection urinaire symptomatique ou de bactériurie chez les personnes présentant des anomalies connues des voies rénales ou une vessie neurogène . La qualité des preuves était mitigée et souvent médiocre.

Français Un essai contrôlé randomisé (ECR) ultérieur à grande échelle, l'essai « ALternatives To prophylactic Antibiotics for the treatment of Recurrent urinary tract infection in women » (ALTAR), a été mené par le National Health Service (NHS) du Royaume-Uni . Cette étude, publiée en 2022, a rapporté que la méthénamine (hippurate) n'était pas inférieure aux antibiotiques à faible dose quotidienne pour la prévention des infections urinaires. Les antibiotiques utilisés dans l'étude comprenaient la nitrofurantoïne , le triméthoprime et la céphalexine . Il y avait un avantage numérique faible et non significatif des antibiotiques par rapport à la méthénamine dans cet essai (~ 0,5 infection urinaire de moins par an), mais cette différence a été jugée d'une conséquence clinique limitée et a été considérée comme compensée par les avantages de la méthénamine. Les taux sans infection urinaire sur 12 mois étaient de 43 % avec la méthénamine et de 54 % avec les antibiotiques. Outre son efficacité en termes de prévention des infections urinaires, la méthénamine a démontré des taux inférieurs de résistance bactérienne par rapport à l'antibiothérapie dans cet essai et dans d'autres études.

Une revue systématique de 2024 a révélé que la méthénamine n'était pas inférieure à la prophylaxie antibiotique dans la prévention des infections urinaires dans deux études cliniques prospectives comparatives , dont l'essai ALTAR. D'autres études plus anciennes ont révélé que la méthénamine était inférieure aux antibiotiques, notamment le triméthoprime/sulfaméthoxazole , le triméthoprime et la nitrofurantoïne, pour prévenir ou supprimer les infections urinaires actuelles, mais ces études étaient de moindre qualité. essais cliniques de grande envergure et de haute qualité sur la méthénamine pour la prévention des infections urinaires sont nécessaires à partir de 2024. D'autres études sont également nécessaires dans des populations spéciales comme les personnes âgées. Un autre grand ECR sur la méthénamine pour la prévention des infections urinaires, l'essai international européen ImpresU chez les femmes âgées, qui compare la méthénamine à un placebo plutôt qu'à des antibiotiques, est en cours en 2022.

La méthénamine n’est pas largement recommandée par les directives médicales pour la prévention des infections urinaires en 2022. Cependant, cela devrait changer dans un avenir proche en raison de la publication de l’essai ALTAR et d’autres nouveaux essais cliniques de haute qualité.

En plus de la méthénamine sur ordonnance , une formulation combinée à faible dose de méthénamine avec un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) salicylate de sodium est disponible en vente libre sous des noms de marque comme Cystex pour le traitement et la prévention des symptômes d'infection urinaire. Cette formulation est beaucoup moins étudiée que la méthénamine sur ordonnance et peu de données sont disponibles pour éclairer son utilisation.

La méthénamine est fournie principalement sous forme d'hippurate de méthénamine (le sel de l'acide hippurique ) ou de mandélate de méthénamine (le sel de l'acide mandélique ). Le médicament est pris deux fois par jour dans le cas de l'hippurate de méthénamine et quatre fois par jour dans le cas du mandélate de méthénamine. L'hippurate de méthénamine est plus populaire et couramment utilisé en raison de son schéma posologique plus pratique. la base libre de méthénamine à faible dose est combinée au salicylate de sodium. Le schéma posologique de la méthénamine est moins pratique que celui des antibiotiques prophylactiques à faible dose une fois par jour.

Français La méthénamine est convertie en formaldéhyde uniquement dans les environnements acides comme la vessie et ne devrait donc pas être efficace dans le traitement éradicatif de la pyélonéphrite (infection rénale) ou de la prostatite bactérienne chronique . Par conséquent, elle n'est pas recommandée pour de telles indications. Cependant, la méthénamine peut aider à prévenir la pyélonéphrite et l'hospitalisation en prévenant les infections urinaires qui peuvent conduire à ces complications. De plus, chez les hommes atteints de prostatite bactérienne chronique persistante ou récurrente, la méthénamine prophylactique peut être utile comme alternative aux antibiotiques prophylactiques à faible dose pour prévenir les infections urinaires dérivées de la prostatite et gérer les symptômes associés. Il a été rapporté que la méthénamine prophylactique à faible dose associée à un supplément d'acide ascorbique (vitamine C) était efficace à cette fin sur la base de l'expérience clinique . Quoi qu’il en soit, les données justifiant cette utilisation manquent en 2020.

La méthénamine, sous forme de crème topique ou de gel en stick vendu sous des noms de marque comme Antihydral et Dehydral, est utilisée dans le traitement de l'hyperhidrose (transpiration excessive) et s'est avérée cliniquement efficace pour cette indication. La peau est légèrement acide et du formaldéhyde peut être libéré par la méthénamine dans cet environnement.

La méthénamine est disponible sous forme de comprimés oraux de 500 et 1 000 mg . Elle est disponible seule et en association avec le salicylate de sodium, un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) . D'autres associations avec d'autres médicaments, comme la phénazopyridine , sont également disponibles.

La méthénamine est fournie pharmaceutiquement seule sous forme de sels d'acide hippurique (hippurate de méthénamine) et d'acide mandélique (mandélate de méthénamine) . La base libre et d'autres sels, notamment l'anhydrométhylencitrate et le sulfosalicylate , ont également été commercialisés dans certains pays. Le mandélate de méthénamine est fourni sous forme de comprimé à enrobage entérique et est pris quatre fois par jour, tandis que l'hippurate de méthénamine est disponible uniquement sous forme de comprimé non enrobé et est pris deux fois par jour. Les comprimés de méthénamine non enrobés peuvent avoir un goût chimique décrit comme sucré, aigre et/ou métallique.

La méthénamine est disponible sur ordonnance (seule) et en vente libre (en association). Les préparations en vente libre associées au salicylate de sodium (162,5 mg) contiennent une quantité inférieure de méthénamine de 162 mg de base libre de méthénamine par comprimé par rapport aux préparations sur ordonnance et sont prises trois fois par jour.

La sécurité de la méthénamine chez les personnes atteintes d'insuffisance rénale est inconnue et elle est considérée comme contre-indiquée dans ce contexte. D'autres contre-indications comprennent une maladie hépatique grave ou une insuffisance hépatique , une hypersensibilité connue à la méthénamine ou aux composants de la formulation du médicament, une déshydratation sévère , une hyperphosphatémie et l'utilisation de sulfamides . La prudence est également recommandée chez les personnes souffrant de goutte . Sa sécurité pendant la grossesse n'est pas claire et on sait qu'elle pénètre dans le placenta , le liquide amniotique et le lait maternel . Par conséquent, l'arrêt de la méthénamine est recommandé pendant l'allaitement . Aucun effet tératogène avec la méthénamine chez les animaux n'a été observé. Bien que les contre-indications précédentes de la méthénamine aient été spécifiées, elles ne sont pas bien définies et peuvent ne pas être des contre-indications absolues dans tous les cas.

Les effets secondaires de la méthénamine sont mineurs et peu fréquents, survenant chez moins de 4 % des personnes. Ils comprennent la dyspepsie (maux d'estomac), les douleurs abdominales , la dysurie (miction douloureuse ou inconfortable), les nausées , les vomissements , la diarrhée , les maux de tête , les éruptions cutanées et le prurit (démangeaisons). Le médicament est généralement très bien toléré . Rarement, des enzymes hépatiques réversiblement élevées , notamment de l'alanine aminotransférase (ALT) et de l'aspartate aminotransférase (AST), ont été signalées. Une normalisation des enzymes hépatiques s'est produite lors de l'arrêt ou de la poursuite de la méthénamine. Des réactions d'hypersensibilité ont également été rarement signalées. Il a été dit que la méthénamine, dans l'ensemble, est très sûre .

Le formaldéhyde est un cancérigène connu , par exemple associé au cancer du nasopharynx et à la leucémie . Ce composé est également présent en petites quantités comme contaminant dans les boissons alcoolisées et est chimiquement similaire à l' acétaldéhyde , métabolite cancérigène de l'éthanol (alcool) . En raison de l'exposition au formaldéhyde avec la méthénamine, des inquiétudes ont été exprimées quant à la cancérogénicité potentielle de la méthénamine et à la possibilité qu'elle augmente le risque de cancer , par exemple de cancer de la vessie ou de l'estomac . Aucune étude clinique n'a examiné directement les effets à long terme de la méthénamine à cet égard. Cependant, il n'existe aucun rapport de cas publié documentant l'incidence du cancer avec la méthénamine en 2023. De plus, les études animales n'ont trouvé aucune preuve de cancérogénicité à long terme avec la méthénamine orale. D'autre part, les résultats des études animales sur la méthénamine et la cancérogénicité ont également été remis en question par certains auteurs, bien que ce sujet soit controversé.

Les antibiotiques sont connus pour perturber le microbiote intestinal , urinaire et vaginal . Cela a été associé à un risque accru d'infections urinaires récurrentes. La méthénamine a été peu étudiée à cet égard, mais une petite étude a montré qu'elle préservait la diversité microbienne urinaire. Cependant, d'autres études sont nécessaires pour évaluer l'influence de la méthénamine sur le microbiome de l'hôte, à la fois dans les voies urinaires et ailleurs dans le corps.

Les effets secondaires de la forme topique de méthénamine pour l'hyperhidrose comprennent , entre autres, une peau sèche .

Des doses de méthénamine beaucoup plus élevées que d'habitude ont été étudiées cliniquement et se sont avérées produire une toxicité significative . Plus spécifiquement, des doses de 8 g par jour (4 à 8 fois les doses habituelles) pendant 3 à 4 semaines ont entraîné une irritation de la vessie , des mictions douloureuses et fréquentes , une albuminurie ( albumine dans l'urine), une cristallurie ( cristaux dans l'urine) et une hématurie ( sang dans l'urine). On pense que certains de ces effets secondaires sont dus à des niveaux élevés de formaldéhyde dans la vessie et à l'irritation qui en résulte. Des doses de méthénamine allant jusqu'à 10 à 20 g/jour ont également été étudiées et se sont avérées tolérables sans toxicité majeure. Lorsque la méthénamine a été introduite pour la première fois à la fin des années 1800 et au début des années 1900, des doses de 15 à 30 g par jour étaient couramment utilisées et des doses allant jusqu'à 60 à 180 g par jour ont été essayées dans certains cas. Les effets toxiques de ces doses élevées comprenaient une irritation des voies urinaires et de la vessie, des mictions fréquentes, une strangurie et une hématurie. Des études animales utilisant le double de la dose de méthénamine chez l'homme moderne pendant 6 à 12 mois n'ont révélé aucun effet indésirable.

L'utilisation concomitante de méthénamine et de sulfamides peut entraîner la précipitation de sels de méthénamine insolubles dans l'urine et n'est donc pas recommandée. Les agents alcalinisants urinaires , tels que les antiacides , les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique et certains aliments , peuvent diminuer l'efficacité de la méthénamine en rendant l'urine plus alcaline et en empêchant ainsi l' hydrolyse de la méthénamine en formaldéhyde . les agents acidifiants urinaires , comme l'acide ascorbique (vitamine C), le phosphate acide de sodium et le chlorure d'ammonium , peuvent améliorer l'efficacité de la méthénamine en rendant l'urine plus acide et en facilitant ainsi son hydrolyse en formaldéhyde. On a découvert in vitro que le formaldéhyde réagissait avec l'acide chlorhydrique pour former le composé hautement cancérigène bis(chlorométhyl) éther et il est concevable que cela puisse également se produire dans l' estomac .

La méthénamine possède des propriétés antiseptiques et antibactériennes non spécifiques dans les environnements acides via l'hydrolyse en formaldéhyde . Le formaldéhyde est un aldéhyde et est hautement réactif et donc bactéricide . Il agit en se liant aux protéines bactériennes et aux acides nucléiques et en les dénaturant . La méthénamine est presque totalement inactive en tant qu'antibactérien dans les environnements alcalins , dans lesquels elle n'est pas dégradée en formaldéhyde.

Français Le spectre d'activité antibactérienne du médicament comprend tous les agents pathogènes des voies urinaires . Il est spécifiquement efficace contre les bactéries courantes responsables d'infections urinaires, notamment Staphylococcus saprophyticus , Escherichia coli , Enterococcus faecalis et Enterococcus faecium . Cependant, on a dit que Klebsiella aerogenes ( Enterobacter aerogenes ) était généralement résistante à la méthénamine, bien que le mécanisme et la justification de cette résistance n'aient pas été décrits. De plus, certaines bactéries divisant l'urée , telles que les espèces Proteus et Pseudomonas , peuvent rendre l'urine plus alcaline, inhibant ainsi potentiellement les effets antibactériens de la méthénamine. Providencia et Morganella divisent également l'urée et pourraient également être résistantes à la méthénamine, bien que ce sujet nécessite davantage de recherches.

La méthénamine est fournie médicalement sous forme de sel d'acide hippurique ou d'acide mandélique , et le composant sel acide joue un rôle clé en aidant à rendre l'urine plus acide de sorte que l'activité de la méthénamine est optimisée. L'acide ascorbique (vitamine C), le phosphate acide de sodium ou le chlorure d'ammonium peuvent également être ajoutés pour acidifier davantage l'urine. Cependant, il n'est pas clair si cela améliore réellement l'efficacité du traitement ou non.

La méthénamine est rapidement absorbée par le tractus gastro-intestinal lorsqu'elle est administrée par voie orale . Sa biodisponibilité orale est élevée (≥ 70 %).

Le médicament est largement distribué dans tout le corps, notamment dans la salive , la bile , le liquide céphalo-rachidien , les liquides synoviaux et les épanchements pleuraux . Conformément à sa présence dans le liquide céphalo-rachidien, la méthénamine est connue pour traverser la barrière hémato-encéphalique et pénétrer dans le système nerveux central . Le volume de distribution et la liaison aux protéines plasmatiques de la méthénamine sont inconnus.

En termes de métabolisme , la méthénamine est hydrolysée pour former du formaldéhyde et de l'ammonium dans l'urine acide ( pH < 6). Plus précisément, une seule molécule de méthénamine se décompose en six équivalents de formaldéhyde et quatre molécules d'ammoniac. Le médicament peut être dégradé de 10 à 30 % dans l'environnement acide de l' estomac avant l'absorption. Ceci peut être évité avec des comprimés à enrobage entérique . En termes de pH, l'hydrolyse est minimale à un pH de 7,4, de 6 % à un pH de 6 et de 20 % à un pH de 5. L'hydrolyse de la méthénamine se produit lentement et progressivement, environ 3 heures étant nécessaires pour une décomposition à 90 % en formaldéhyde. Comme la dégradation de la méthénamine ne se produit que dans des environnements acides comme la vessie et l'estomac, l'activation de la méthénamine en formaldéhyde dans le corps est sélective au niveau des tissus . Après sa formation, le formaldéhyde est rapidement métabolisé en acide formique (formate) dans le corps.

Le médicament est éliminé principalement par les reins . Une dose orale unique de méthénamine est excrétée à 70 à 90 % dans l'urine sous forme inchangée dans les 24 heures. Le début d'action des effets antibactériens urinaires de la méthénamine se produit dans les 30 minutes. Une concentration urinaire de formaldéhyde de 18 à 60 μg/mL peut être obtenue avec une dose thérapeutique typique de méthénamine et ces concentrations de formaldéhyde peuvent inhiber presque tous les agents pathogènes urinaires. La demi-vie d'élimination de la méthénamine est de 2 à 6 heures.

La méthénamine, également connue sous le nom de 1,3,5,7-tétraazaadamantane, est un hydrocarbure cyclique simple avec une structure en forme de cage et une structure similaire à l'adamantane (tricyclo[3.3.1.1 ^3,7 ]décane). Il s'agit spécifiquement de l' analogue de l'adamantane dans lequel les atomes de carbone aux positions 1, 3, 4 et 7 ont été remplacés par des atomes d'azote . composé cristallin blanc ou incolore et inodore avec un goût sucré, aigre et/ou métallique. C'est un composé hydrophile avec un log P prédit ( XLogP3 ) de 0,3. La ​​méthénamine est généralement fournie médicalement sous forme de sel d'acide hippurique ou d'acide mandélique . La méthénamine est le cation et l'acide hippurique ou l'acide mandélique est l' anion .

La méthénamine a été découverte pour la première fois en tant que composé chimique en 1859. Elle a été introduite à des fins médicales comme antiseptique urinaire sous le nom d'Urotropin en 1895. Le médicament a été décrit comme stérilisant rapidement et restaurant ainsi l'urine putride et remplie de pus à une apparence et une constitution normales. Une combinaison de méthénamine avec de l'acide salicylique a également été développée et introduite la même année. La méthénamine n'était utilisée comme antiseptique urinaire que dans les cas d' urine acide , tandis que l'acide borique était utilisé pour traiter les infections urinaires avec une urine alcaline . Le nom de médicament méthénamine , une contraction du nom chimique ou scientifique hexaméthylènetétramine , a été officiellement introduit et désigné par la pharmacopée américaine (USP) en 1925 et a remplacé le nom antérieur du médicament qui était utilisé, hexaméthylénamine . Le nom alternatif du médicament, hexamine, a été introduit dans la Pharmacopée britannique (BP) en 1914 pour être utilisé à la place du nom commercial Urotropin .

L'intérêt pour la méthénamine a diminué après la découverte de l' antibiotique pénicilline en 1928 et elle a été décrite comme un « médicament oublié ». Cependant, il y a eu un regain d'intérêt pour la méthénamine des années 1950 aux années 1980. Le médicament a été officiellement approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) pour un usage médical aux États-Unis en 1967. La forme topique de la méthénamine pour le traitement de l'hyperhidrose a été introduite vers 1965.

Par la suite, l'intérêt pour la méthénamine a de nouveau diminué de 1980 à 2010. Cependant, il y a eu un regain d'intérêt pour la méthénamine pour la prévention des infections urinaires récurrentes depuis 2010 en raison de l'augmentation des taux de résistance bactérienne aux antibiotiques. Des essais cliniques de plus grande envergure et de meilleure qualité sur la méthénamine pour la prévention des infections urinaires, tels que l' essai ALTAR au Royaume-Uni , ont commencé à être publiés dans les années 2020, et des essais supplémentaires, tels que l'essai international européen ImpresU, sont également en cours à partir de 2024.

La méthénamine est le nom générique du médicament et sa DCIInfo-bulle Nom Commun International, États-UnisInfo-bulle Nom adopté aux États-Unis, et USPInfo-bulle Pharmacopée des États-Unis, tandis que l'hexamine est son interdictionInfo-bulle Nom approuvé par le Royaume-Uniet JANInfo-bulle Nom accepté en japonais. Les noms de marque de la méthénamine comprennent Aminoform , Antihydral , Dehydral , Formamine , Formin , Hexamine , Hiprex , Hyophen , Mandelamine , Metenamine , Phosphasal , Urelle , Urex , Uribel , Urimar , Urin DS , Urogesic Blue , Urotropin et Ustell , entre autres.

La méthénamine est approuvée et disponible aux États-Unis . Seul l'hippurate de méthénamine, la formulation à prendre deux fois par jour, est disponible comme médicament sur ordonnance aux États-Unis. Sur les 38 pays étudiés dans une étude, la méthénamine était disponible dans sept d'entre eux. Quoi qu'il en soit, la méthénamine était commercialisée comme médicament sur ordonnance dans le monde entier en 2004. La forme topique de méthénamine pour l'hyperhidrose n'a été commercialisée que dans certains pays, dont l'Autriche , le Canada , l'Allemagne , le Luxembourg et la Suisse .

Les coûts de la méthénamine pour la prophylaxie à long terme des infections urinaires peuvent être importants. Cependant, une étude de 2024 a révélé que la méthénamine était plus rentable que les antibiotiques prophylactiques à faible dose pour la prévention des infections urinaires.

La méthénamine pourrait être utile dans le traitement des infections à Helicobacter pylori car elle est activée dans l'environnement acide de l' estomac .

Le médicament peut être utilisé en toute sécurité par voie intraveineuse et pourrait être utile dans le traitement des infections du système nerveux central ainsi que de certains cancers .