PAS DE BOÎTE

La protéine homéobox NOBOX , également connue sous le nom de protéine homéobox de l'ovaire du nouveau-né , est une protéine qui, chez l'homme, est codée par le gène NOBOX . Le symbole officiel (NOBOX) et le nom complet officiel (homeobox de l'oogénèse NOBOX) sont conservés par le HGNC . Le gène NOBOX est conservé chez le chimpanzé, le singe rhésus, la vache, la souris et le rat. Il existe 175 organismes qui ont des orthologues avec le gène humain NOBOX. Il est capable de réguler d'autres gènes qui sont importants dans le développement des follicules. Les follicules ne se développent pas et les ovocytes diminuent en son absence, ce qui conduit à la stérilité .

NOBOX est une découverte de soustraction in silico lorsque Suzumori et al . ont recherché de nouveaux gènes impliqués dans la folliculogenèse précoce des mammifères en 2002. C'est l'un des nombreux gènes qui sont apparus dans la recherche dans les bases de données de séquences exprimées (EST) de souris. Il a ensuite été cloné et caractérisé pour sa structure génomique.

Le NOBOX humain est situé sur le chromosome 7q35 tandis que le NOBOX de la souris est situé sur le chromosome proximal 6.

La protéine humaine NOBOX est une protéine de 14 kb codée par 8 exons. Elle possède un C-terminus riche en proline et contient des domaines SH3 et WW putatifs. Ce C-terminus est considéré comme essentiel à ses activités transcriptionnelles lorsqu'il est lié à des gènes spécifiques aux ovocytes. NOBOX appartient à la famille de protéines qui contient un homéodomaine . L'homéodomaine est un segment de 32 acides aminés spécifiques chez les primates en aval du résidu NOBOX Arg303 et est très bien conservé parmi les espèces. Il contient un résidu d'asparagine en position 51 qui est important pour ses interactions avec les paires de bases de l'ADN.

NOBOX est un gène homéobox qui s'exprime préférentiellement dans les ovocytes. Chez la souris, il est essentiel à la folliculogenèse et à la régulation des gènes spécifiques aux ovocytes. La ​​régulation de ces gènes spécifiques aux ovocytes se fait par liaison directe de NOBOX à ses régions promotrices via les séquences consensus spécifiques, les éléments de liaison à l'ADN NOBOX (NBE). Trois NBE ont été identifiés : 5'-TAATTG-3', 5'-TAGTTG-3' et 5'-TAATTA-3'. Une étude d'inactivation de NOBOX contre des ovaires de type sauvage chez des souris femelles nouveau-nées a révélé que 74 % (28/38 gènes) étaient sous-régulés plus de 5 fois et 15 % (5/33 gènes) étaient sous-régulés plus de 5 fois. Cependant, la population de microARN n'est pas affectée par NOBOX dans les ovaires des nouveau-nés. NOBOX joue également un rôle important dans la suppression des gènes déterminants pour les mâles tels que Dmrt1 . Son déficit peut entraîner une perte rapide d'ovocytes postnatals et, en son absence chez les souris femelles, les follicules sont remplacés par du tissu fibreux. Récemment, un nouveau rôle de NOBOX dans le contrôle de l' arrêt G2/M a été découvert.

Français Une mutation du gène NOBOX est associée à une insuffisance ovarienne prématurée (IOP) , également appelée insuffisance ovarienne prématurée (IOP). Il s'agit d'une affection dans laquelle les ovaires perdent leur fonction normale avant l'âge de 40 ans. Il s'agit d'une maladie héréditaire chez 30 % des patientes, caractérisée par une infertilité secondaire, une aménorrhée, un hypoestrogénie et des taux élevés d'hormone folliculo-stimulante dans le sérum (FSH > 40 UI/litre). Elle touche environ 1 % des femmes de moins de 40 ans. Une étude menée sur 96 femmes blanches atteintes d'IOP a révélé un cas de mutation hétérozygote dans l'homéodomaine NOBOX, p.Arg355His, chez une patiente. Cette mutation était absente dans la population témoin et perturbe significativement la liaison de NOBOX au NBE. Arg355 est essentiel à la liaison à l'ADN et est conservé dans l'homéodomaine du NOBOX du poisson zèbre à l'homme. De plus, son effet négatif significatif suggère que l'homéodomaine du NOBOX peut fonctionner comme un dimère, mais sa rareté suggère une faible contribution à la POF. D'autres recherches sur la POF ont été menées sur des femmes caucasiennes, africaines, chinoises et japonaises diagnostiquées avec une POF. Plusieurs mutations de perte de fonction du NOBOX ont été observées chez les femmes caucasiennes et africaines, représentant 6,2 %, 5,6 % et 6,4 %. Ces résultats suggèrent que le gène NOBOX est un candidat autosomique fort pour la POF et que son mécanisme génétique implique une haploinsuffisance. Cependant, ces mutations n'ont pas été trouvées chez les femmes chinoises et japonaises, ce qui en fait une explication moins courante de la POF dans la région.

Le syndrome POF est un trouble clinique très hétérogène, mais une étude récente a montré la première mutation homozygote associée à la perte de fonction du gène NOBOX. Un patient sur 96 diagnostiqué avec un POF en Chine a été trouvé avec une nouvelle variante tronquée homozygote dans le gène NOBOX . Cette variante tronquée a provoqué une activation transcriptionnelle défectueuse de GDF9 , une cible bien connue du NOBOX, ce qui a conduit à la perte de la capacité du NOBOX à induire un arrêt G2/M . Cette découverte contredit l'idée que la mutation est une explication moins courante du POF dans la population asiatique.

La compréhension des mutations dans l'homéodomaine NOBOX est importante pour les chercheurs et les cliniciens afin de développer des approches diagnostiques et thérapeutiques pour le POF telles que le contrôle génétique de la durée de vie reproductive des mammifères, la régulation de la fertilité et la génération d'ovules matures en laboratoire.

1. GDF9
2. POU5F1
3. DNMT10
4. FOXL2
5. FIGLA
6. RSPO2
7. DMRT1