Worldlex Wiki Une homéoboîte est une séquence d'ADN , longue d'environ 180 paires de bases , qui régule des caractéristiques anatomiques à grande échelle dans les premiers stades du développement embryonnaire. Les mutations dans une homéoboîte peuvent modifier des caractéristiques anatomiques à grande échelle de l'organisme adulte.
Les homéoboxes se trouvent dans les gènes impliqués dans la régulation des modèles de développement anatomique ( morphogenèse ) chez les animaux , les champignons , les plantes et de nombreux eucaryotes unicellulaires . Les gènes homéoboxes codent des produits protéiques à homéodomaine qui sont des facteurs de transcription partageant une structure de repli protéique caractéristique qui se lie à l'ADN pour réguler l'expression des gènes cibles. Les protéines à homéodomaine régulent l'expression des gènes et la différenciation cellulaire au cours du développement embryonnaire précoce, ainsi les mutations dans les gènes homéoboxes peuvent provoquer des troubles du développement.
L'homéose est un terme inventé par William Bateson pour décrire le remplacement total d'une partie distincte du corps par une autre partie du corps, par exemple l'antennipedia - remplacement de l'antenne de la tête d'une mouche à fruits par des pattes. Le préfixe « homéo- » dans les mots « homéobox » et « homéodomaine » provient de ce phénotype mutationnel , qui est observé lorsque certains de ces gènes sont mutés chez les animaux . Le domaine homéobox a été identifié pour la première fois dans un certain nombre de protéines homéotiques et de segmentation de la drosophile , mais il est maintenant connu pour être bien conservé chez de nombreux autres animaux, y compris les vertébrés .
Découverte
L'existence de gènes homéobox a été découverte pour la première fois chez la drosophile en isolant le gène responsable d'une transformation homéotique où les pattes poussent à partir de la tête au lieu des antennes attendues. Walter Gehring a identifié un gène appelé antennapedia qui a provoqué ce phénotype homéotique. L'analyse d' antennapedia a révélé que ce gène contenait une séquence de 180 paires de bases qui codait un domaine de liaison à l'ADN, que William McGinnis a appelé « l'homéobox ». L'existence de gènes supplémentaires de la drosophile contenant la séquence homéobox d'antennapedia a été rapportée indépendamment par Ernst Hafen, Michael Levine , William McGinnis et Walter Jakob Gehring de l' Université de Bâle en Suisse et Matthew P. Scott et Amy Weiner de l'Université d'Indiana à Bloomington en 1984. L'isolement de gènes homologues par Edward de Robertis et William McGinnis a révélé que de nombreux gènes d'une variété d'espèces contenaient l'homéobox. phylogénétiques ultérieures détaillant la relation évolutive entre les gènes contenant des homéoboîtes ont montré que ces gènes sont présents chez tous les animaux bilatériens .
Structure de l'homéodomaine
Le repli protéique caractéristique de l'homéodomaine est constitué d'un domaine de 60 acides aminés composé de trois hélices alpha. L'exemple suivant montre l' homéodomaine consensus (chaîne d'environ 60 acides aminés) :
Hélice 1 Hélice 2 Hélice 3/4 ______________ __________ _________________ RRRKRTAYTRYQLLELEKEFHFNRYLTRRRRIELAHSLNLTERHIKIWFQNRRMKWKKEN ....|....|....|....|....|....|....|....|....|....| ....|....| 10 20 30 40 50 60
L'hélice 2 et l'hélice 3 forment une structure dite hélice-tour-hélice (HTH), où les deux hélices alpha sont reliées par une courte région en boucle. Les deux hélices N-terminales de l'homéodomaine sont antiparallèles et l' hélice C-terminale plus longue est à peu près perpendiculaire aux axes établis par les deux premières. C'est cette troisième hélice qui interagit directement avec l'ADN via un certain nombre de liaisons hydrogène et d'interactions hydrophobes, ainsi que des interactions indirectes via des molécules d'eau, qui se produisent entre des chaînes latérales spécifiques et les bases exposées dans le sillon principal de l'ADN.
Les protéines à homéodomaine se trouvent chez les eucaryotes . Grâce au motif HTH, elles partagent une similarité de séquence limitée et une similarité structurelle avec les facteurs de transcription procaryotes, tels que les protéines du phage lambda qui modifient l'expression des gènes chez les procaryotes . Le motif HTH présente une certaine similarité de séquence mais une structure similaire dans une large gamme de protéines de liaison à l'ADN (par exemple, les protéines cro et répressives , les protéines à homéodomaine, etc.). L'une des principales différences entre les motifs HTH de ces différentes protéines provient de l'exigence stéréochimique de glycine dans le tour qui est nécessaire pour éviter l'interférence stérique du carbone bêta avec la chaîne principale : pour les protéines cro et répressives, la glycine semble être obligatoire, alors que pour de nombreuses protéines homéotiques et autres protéines de liaison à l'ADN, l'exigence est relâchée.
Spécificité de séquence
Les homéodomaines peuvent se lier spécifiquement et non spécifiquement à l'ADN-B , l'hélice de reconnaissance C-terminale s'alignant dans le sillon majeur de l'ADN et la « queue » peptidique non structurée à l'extrémité N-terminale s'alignant dans le sillon mineur. L'hélice de reconnaissance et les boucles inter-hélices sont riches en résidus d'arginine et de lysine , qui forment des liaisons hydrogène avec le squelette de l'ADN. Les résidus hydrophobes conservés au centre de l'hélice de reconnaissance aident à stabiliser l'empilement de l'hélice. Les protéines homéodomaines montrent une préférence pour la séquence d'ADN 5'-TAAT-3' ; la liaison indépendante de la séquence se produit avec une affinité significativement plus faible. La spécificité d'une seule protéine homéodomaine n'est généralement pas suffisante pour reconnaître des promoteurs de gènes cibles spécifiques, ce qui fait de la liaison de cofacteur un mécanisme important pour contrôler la spécificité de la séquence de liaison et l'expression du gène cible. Pour obtenir une spécificité cible plus élevée, les protéines homéodomaines forment des complexes avec d'autres facteurs de transcription pour reconnaître la région promotrice d'un gène cible spécifique.
Fonction biologique
Les protéines à homéodomaine fonctionnent comme des facteurs de transcription en raison des propriétés de liaison à l'ADN du motif HTH conservé. Les protéines à homéodomaine sont considérées comme des gènes de contrôle principaux, ce qui signifie qu'une seule protéine peut réguler l'expression de nombreux gènes cibles. Les protéines à homéodomaine dirigent la formation des axes et des structures corporelles au cours du développement embryonnaire précoce . De nombreuses protéines à homéodomaine induisent la différenciation cellulaire en initiant les cascades de gènes corégulés nécessaires à la production de tissus et d'organes individuels . D'autres protéines de la famille, telles que NANOG, sont impliquées dans le maintien de la pluripotence et la prévention de la différenciation cellulaire.
Règlement
Les gènes Hox et leurs microARN associés sont des régulateurs principaux du développement hautement conservés avec un contrôle spatiotemporel spécifique aux tissus. Ces gènes sont connus pour être dérégulés dans plusieurs cancers et sont souvent contrôlés par la méthylation de l'ADN. La régulation des gènes Hox est très complexe et implique des interactions réciproques, principalement inhibitrices. On sait que la drosophile utilise les complexes polycomb et trithorax pour maintenir l'expression des gènes Hox après la régulation négative des gènes pair-rule et gap qui se produit pendant le développement larvaire. Les protéines du groupe polycomb peuvent faire taire les gènes Hox par modulation de la structure de la chromatine .
Mutations
Les mutations des gènes homéobox peuvent produire des changements phénotypiques facilement visibles dans l'identité des segments corporels, tels que les phénotypes mutants Antennapedia et Bithorax chez Drosophila . La duplication des gènes homéobox peut produire de nouveaux segments corporels, et de telles duplications ont probablement joué un rôle important dans l' évolution des animaux segmentés.
Évolution
L'analyse phylogénétique des séquences de gènes homéobox et des structures protéiques homéodomaines suggère que le dernier ancêtre commun des plantes, des champignons et des animaux avait au moins deux gènes homéobox. Des preuves moléculaires montrent qu'un nombre limité de gènes Hox ont existé chez les Cnidaires avant les premiers vrais Bilatera , ce qui rend ces gènes pré- paléozoïques . Il est admis que les trois principaux groupes de classes ANTP animales, Hox, ParaHox et NK (MetaHox), sont le résultat de duplications segmentaires. Une première duplication a créé MetaHox et ProtoHox, ce dernier s'est ensuite dupliqué en Hox et ParaHox. Les groupes eux-mêmes ont été créés par des duplications en tandem d'un seul gène homéobox de classe ANTP. La duplication de gènes suivie d' une néofonctionnalisation est responsable des nombreux gènes homéobox trouvés chez les eucaryotes. La comparaison des gènes homéobox et des groupes de gènes a été utilisée pour comprendre l'évolution de la structure du génome et de la morphologie corporelle chez les métazoaires.
Types de gènes homéobox
Gènes Hox
Les gènes Hox sont le sous-ensemble le plus connu des gènes homéobox. Ce sont des gènes métazoaires essentiels qui déterminent l'identité des régions embryonnaires le long de l'axe antéro-postérieur. Le premier gène Hox de vertébré a été isolé chez Xenopus par Edward De Robertis et ses collègues en 1984. L'intérêt principal de cet ensemble de gènes provient de leur comportement et de leur disposition uniques dans le génome. Les gènes Hox se trouvent généralement dans un groupe organisé. L'ordre linéaire des gènes Hox au sein d'un groupe est directement corrélé à l'ordre dans lequel ils sont exprimés à la fois dans le temps et dans l'espace au cours du développement. Ce phénomène est appelé colinéarité.
Les mutations de ces gènes homéotiques provoquent le déplacement de segments corporels au cours du développement embryonnaire. C'est ce qu'on appelle l'ectopie . Par exemple, lorsqu'un gène est perdu, le segment se développe en un segment plus antérieur, tandis qu'une mutation qui conduit à un gain de fonction provoque le développement d'un segment en un segment plus postérieur. Des exemples célèbres sont Antennapedia et bithorax chez Drosophila , qui peuvent provoquer respectivement le développement de pattes au lieu d'antennes et le développement d'un thorax dupliqué.
Chez les vertébrés, les quatre groupes de paralogues sont partiellement redondants dans leur fonction, mais ont également acquis plusieurs fonctions dérivées. Par exemple, HoxA et HoxD spécifient l'identité des segments le long de l' axe des membres . Des membres spécifiques de la famille Hox ont été impliqués dans le remodelage vasculaire, l'angiogenèse et la maladie en orchestrant des changements dans la dégradation de la matrice, les intégrines et les composants de la matrice extracellulaire. HoxA5 est impliqué dans l'athérosclérose. HoxD3 et HoxB3 sont des gènes angiogéniques pro-invasifs qui régulent à la hausse les intégrines b3 et a5 et Efna1 dans les EC, respectivement. HoxA3 induit la migration des cellules endothéliales (EC) en régulant à la hausse MMP14 et uPAR. Inversement, HoxD10 et HoxA5 ont l'effet opposé de supprimer la migration et l'angiogenèse des CE et de stabiliser les jonctions adhérentes en régulant à la hausse TIMP1/en régulant à la baisse uPAR et MMP14, et en régulant à la hausse Tsp2/en régulant à la baisse VEGFR2, Efna1, Hif1alpha et COX-2, respectivement. HoxA5 régule également à la hausse le suppresseur de tumeur p53 et Akt1 en régulant à la baisse PTEN. Il a été démontré que la suppression de HoxA5 atténue la croissance de l'hémangiome . HoxA5 a des effets de grande portée sur l'expression génétique, provoquant la régulation à la hausse d'environ 300 gènes lors de son induction dans les lignées cellulaires du cancer du sein. La surexpression du domaine de transduction de la protéine HoxA5 prévient l'inflammation démontrée par l'inhibition de la liaison des monocytes inductibles par TNFalpha aux HUVEC.
Gènes LIM
Les gènes LIM (nommés d'après les lettres initiales des noms de trois protéines où le domaine caractéristique a été identifié pour la première fois) codent deux domaines LIM de 60 acides aminés riches en cystéine et en histidine et un homéodomaine. Les domaines LIM fonctionnent dans les interactions protéine-protéine et peuvent se lier aux molécules de zinc. Les protéines du domaine LIM se trouvent à la fois dans le cytosol et dans le noyau. Elles fonctionnent dans le remodelage du cytosquelette, sur les sites d'adhésion focaux, comme échafaudages pour les complexes protéiques et comme facteurs de transcription.
Gènes Pax
La plupart des gènes Pax contiennent une homéoboîte et un domaine apparié qui se lie également à l'ADN pour augmenter la spécificité de liaison, bien que certains gènes Pax aient perdu tout ou partie de la séquence de l'homéoboîte. Les gènes Pax fonctionnent dans la segmentation de l'embryon , le développement du système nerveux , la génération des champs oculaires frontaux , le développement du squelette et la formation des structures du visage. Pax 6 est un régulateur principal du développement de l'œil, de sorte que le gène est nécessaire au développement de la vésicule optique et des structures oculaires ultérieures.
Gènes POU
Les protéines contenant une région POU sont constituées d'un homéodomaine et d'un domaine POU distinct, structurellement homologue , qui contient deux motifs hélice-tour-hélice et se lie également à l'ADN. Les deux domaines sont liés par une boucle flexible suffisamment longue pour s'étirer autour de l'hélice d'ADN, permettant aux deux domaines de se lier sur les côtés opposés de l'ADN cible, recouvrant collectivement un segment de huit bases avec la séquence consensus 5'-ATGCAAAT-3'. Les domaines individuels des protéines POU ne se lient que faiblement à l'ADN, mais ont une forte affinité spécifique de séquence lorsqu'ils sont liés. Le domaine POU lui-même présente une similitude structurelle significative avec les répresseurs exprimés dans les bactériophages , en particulier le phage lambda .
Gènes homéobox des plantes
Comme chez les animaux, les gènes homéobox des plantes codent pour l'homéodomaine de liaison à l'ADN typique de 60 acides aminés de long ou, dans le cas des gènes homéobox TALE (extension de boucle à trois acides aminés), pour un homéodomaine atypique composé de 63 acides aminés. Selon leur structure intron-exon conservée et leurs architectures de codomaines uniques, ils ont été regroupés en 14 classes distinctes : HD-ZIP I à IV, BEL, KNOX, PLINC, WOX, PHD, DDT, NDX, LD, SAWADEE et PINTOX. La conservation des codomaines suggère une ascendance eucaryote commune pour les protéines homéodomaines TALE et non TALE.
Gènes homéobox humains
Les gènes Hox chez l'homme sont organisés en quatre groupes chromosomiques :
| nom | chromosome | gène |
| HOXA (ou parfois HOX1) - HOXA@ | chromosome 7 | HOXA1 , HOXA2 , HOXA3 , HOXA4 , HOXA5 , HOXA6 , HOXA7 , HOXA9 , HOXA10 , HOXA11 , HOXA13 |
| HOXB- HOXB@ | chromosome 17 | HOXB1 , HOXB2 , HOXB3 , HOXB4 , HOXB5 , HOXB6 , HOXB7 , HOXB8 , HOXB9 , HOXB13 |
| HOXC- HOXC@ | chromosome 12 | HOXC4 , HOXC5 , HOXC6 , HOXC8 , HOXC9 , HOXC10 , HOXC11 , HOXC12 , HOXC13 |
| HOXD- HOXD@ | chromosome 2 | HOXD1 , HOXD3 , HOXD4 , HOXD8 , HOXD9 , HOXD10 , HOXD11 , HOXD12 , HOXD13
Les gènes ParaHox se trouvent de manière analogue dans quatre zones. Ils comprennent CDX1 , CDX2 , CDX4 ; GSX1 , GSX2 ; et PDX1 . D'autres gènes considérés comme de type Hox comprennent EVX1 , EVX2 ; GBX1, GBX2 ; MEOX1 , MEOX2 ; et MNX1 . Les gènes de type NK (NKL), dont certains sont considérés comme « MetaHox », sont regroupés avec les gènes de type Hox dans un grand groupe de type ANTP. Les humains possèdent une famille de gènes « homéobox sans distalité » : DLX1 , DLX2 , DLX3 , DLX4 , DLX5 et DLX6 . Les gènes Dlx sont impliqués dans le développement du système nerveux et des membres. Ils sont considérés comme un sous-ensemble des gènes de type NK. Les gènes homéobox TALE (Three Amino acid Loop Extension) humains pour un homéodomaine « atypique » se composent de 63 acides aminés plutôt que de 60 : IRX1 , IRX2 , IRX3 , IRX4 , IRX5 , IRX6 ; MEIS1 , MEIS2 , MEIS3 ; MKX ; PBX1 , PBX2 , PBX3 , PBX4 ; PKNOX1 , PKNOX2 ; TGIF1 , TGIF2 , TGIF2LX, TGIF2LY. De plus, les humains possèdent les gènes et protéines homéobox suivants :
|