Conception de médicaments

La conception de médicaments , souvent appelée conception rationnelle de médicaments ou simplement conception rationnelle , est le processus inventif de recherche de nouveaux médicaments basé sur la connaissance d'une cible biologique . Le médicament est le plus souvent une petite molécule organique qui active ou inhibe la fonction d'une biomolécule telle qu'une protéine , ce qui entraîne à son tour un bénéfice thérapeutique pour le patient . Au sens le plus basique, la conception de médicaments implique la conception de molécules qui sont complémentaires en forme et en charge de la cible biomoléculaire avec laquelle elles interagissent et qui s'y lieront donc. La conception de médicaments repose souvent, mais pas nécessairement, sur des techniques de modélisation informatique . Ce type de modélisation est parfois appelé conception de médicaments assistée par ordinateur . Enfin, la conception de médicaments qui repose sur la connaissance de la structure tridimensionnelle de la cible biomoléculaire est connue sous le nom de conception de médicaments basée sur la structure . Outre les petites molécules, les produits biopharmaceutiques, notamment les peptides et en particulier les anticorps thérapeutiques, constituent une classe de médicaments de plus en plus importante et des méthodes informatiques permettant d'améliorer l'affinité, la sélectivité et la stabilité de ces produits thérapeutiques à base de protéines ont également été développées.

L'expression « conception de médicaments » est similaire à la conception de ligands (c'est-à-dire la conception d'une molécule qui se lie étroitement à sa cible). Bien que les techniques de conception pour la prédiction de l'affinité de liaison soient relativement efficaces, il existe de nombreuses autres propriétés, telles que la biodisponibilité , la demi-vie métabolique et les effets secondaires , qui doivent d'abord être optimisées avant qu'un ligand puisse devenir un médicament sûr et efficace. Ces autres caractéristiques sont souvent difficiles à prévoir avec des techniques de conception rationnelles.

En raison des taux d'attrition élevés, en particulier pendant les phases cliniques du développement de médicaments , une attention accrue est accordée dès le début du processus de conception de médicaments à la sélection de médicaments candidats dont les propriétés physicochimiques devraient entraîner moins de complications pendant le développement et donc plus susceptibles de conduire à un médicament approuvé et commercialisé. De plus, les expériences in vitro complétées par des méthodes de calcul sont de plus en plus utilisées dans la découverte précoce de médicaments pour sélectionner des composés ayant des profils ADME (absorption, distribution, métabolisme et excrétion) et toxicologiques plus favorables .

Une cible biomoléculaire (le plus souvent une protéine ou un acide nucléique ) est une molécule clé impliquée dans une voie métabolique ou de signalisation particulière qui est associée à une pathologie ou à un état pathologique spécifique ou à l' infectiosité ou à la survie d'un pathogène microbien . Les cibles médicamenteuses potentielles ne sont pas nécessairement à l'origine de maladies, mais doivent par définition être des modificateurs de la maladie. Dans certains cas, de petites molécules seront conçues pour améliorer ou inhiber la fonction cible dans la voie modificatrice de la maladie spécifique. De petites molécules (par exemple des agonistes , des antagonistes , des agonistes inverses ou des modulateurs de récepteurs ; des activateurs ou des inhibiteurs d'enzymes ; ou des ouvreurs ou des bloqueurs de canaux ioniques ) seront conçues de manière à être complémentaires du site de liaison de la cible. De petites molécules (médicaments) peuvent être conçues de manière à ne pas affecter d'autres molécules « hors cible » importantes (souvent appelées anticibles ) car les interactions médicamenteuses avec des molécules hors cible peuvent entraîner des effets secondaires indésirables . En raison des similitudes dans les sites de liaison, les cibles étroitement liées identifiées par homologie de séquence ont le plus grand risque de réactivité croisée et donc le potentiel d'effets secondaires le plus élevé.

Le plus souvent, les médicaments sont de petites molécules organiques produites par synthèse chimique, mais les médicaments à base de biopolymères (également appelés biopharmaceutiques ) produits par des processus biologiques sont de plus en plus courants. En outre, les technologies de silençage génique basées sur l'ARNm peuvent avoir des applications thérapeutiques. Par exemple, les nanomédicaments basés sur l'ARNm peuvent rationaliser et accélérer le processus de développement de médicaments, permettant l'expression transitoire et localisée de molécules immunostimulatrices. L'ARNm transcrit in vitro (IVT) permet l'administration à divers types de cellules accessibles via le sang ou des voies alternatives. L'utilisation de l'ARNm IVT sert à transmettre des informations génétiques spécifiques dans les cellules d'une personne, avec pour objectif principal de prévenir ou de modifier une maladie particulière.

La découverte phénotypique de médicaments est une méthode traditionnelle de découverte de médicaments, également connue sous le nom de pharmacologie directe ou pharmacologie classique. Elle utilise le processus de criblage phénotypique sur des collections de petites molécules synthétiques, de produits naturels ou d'extraits au sein de bibliothèques chimiques pour identifier les substances présentant des effets thérapeutiques bénéfiques. Cette méthode consiste d'abord à découvrir l'activité fonctionnelle in vivo ou in vitro des médicaments (tels que les médicaments extraits ou les produits naturels), puis à procéder à l'identification des cibles. La découverte phénotypique utilise une approche pratique et indépendante de la cible pour générer des pistes initiales, visant à découvrir des composés pharmacologiquement actifs et des thérapies qui fonctionnent par le biais de nouveaux mécanismes médicamenteux. Cette méthode permet d'explorer les phénotypes de maladies pour trouver des traitements potentiels pour des conditions d'origine inconnue, complexe ou multifactorielle, où la compréhension des cibles moléculaires est insuffisante pour une intervention efficace.

La conception rationnelle de médicaments (également appelée pharmacologie inverse ) commence par une hypothèse selon laquelle la modulation d'une cible biologique spécifique peut avoir une valeur thérapeutique. Pour qu'une biomolécule soit sélectionnée comme cible médicamenteuse, deux éléments d'information essentiels sont nécessaires. Le premier est la preuve que la modulation de la cible modifiera la maladie. Cette connaissance peut provenir, par exemple, d'études de liaison de maladies qui montrent une association entre les mutations de la cible biologique et certains états pathologiques. Le deuxième est que la cible est capable de se lier à une petite molécule et que son activité peut être modulée par la petite molécule.

Une fois qu'une cible appropriée a été identifiée, la cible est normalement clonée , produite et purifiée . La protéine purifiée est ensuite utilisée pour établir un test de criblage . De plus, la structure tridimensionnelle de la cible peut être déterminée.

La recherche de petites molécules qui se lient à la cible commence par le criblage de bibliothèques de composés médicamenteux potentiels. Cela peut être fait en utilisant le test de criblage (un « criblage humide »). De plus, si la structure de la cible est disponible, un criblage virtuel des médicaments candidats peut être effectué. Idéalement, les composés médicamenteux candidats devraient être « de type médicamenteux », c'est-à-dire qu'ils devraient posséder des propriétés qui devraient conduire à une biodisponibilité orale , une stabilité chimique et métabolique adéquate et des effets toxiques minimes. Plusieurs méthodes sont disponibles pour estimer la similarité aux médicaments, telles que la règle des cinq de Lipinski et une gamme de méthodes de notation telles que l'efficacité lipophile . Plusieurs méthodes de prédiction du métabolisme des médicaments ont également été proposées dans la littérature scientifique.

En raison du grand nombre de propriétés des médicaments qui doivent être optimisées simultanément au cours du processus de conception, des techniques d'optimisation multi-objectifs sont parfois employées. Enfin, en raison des limites des méthodes actuelles de prédiction de l'activité, la conception des médicaments repose encore largement sur la sérendipité et la rationalité limitée .

L'objectif le plus fondamental de la conception de médicaments est de prédire si une molécule donnée se liera à une cible et si oui, avec quelle force. La mécanique moléculaire ou la dynamique moléculaire est le plus souvent utilisée pour estimer la force de l' interaction intermoléculaire entre la petite molécule et sa cible biologique. Ces méthodes sont également utilisées pour prédire la conformation de la petite molécule et pour modéliser les changements de conformation dans la cible qui peuvent se produire lorsque la petite molécule se lie à elle. semi-empiriques , de chimie quantique ab initio ou la théorie fonctionnelle de la densité sont souvent utilisées pour fournir des paramètres optimisés pour les calculs de mécanique moléculaire et également pour fournir une estimation des propriétés électroniques (potentiel électrostatique, polarisabilité , etc.) du candidat médicament qui influenceront l'affinité de liaison.

Les méthodes de mécanique moléculaire peuvent également être utilisées pour fournir une prédiction semi-quantitative de l'affinité de liaison. De plus, une fonction de notation basée sur les connaissances peut être utilisée pour fournir des estimations de l'affinité de liaison. Ces méthodes utilisent la régression linéaire , l'apprentissage automatique , les réseaux neuronaux ou d'autres techniques statistiques pour dériver des équations d'affinité de liaison prédictives en ajustant les affinités expérimentales aux énergies d'interaction dérivées par calcul entre la petite molécule et la cible.

Idéalement, la méthode de calcul sera capable de prédire l'affinité avant qu'un composé ne soit synthétisé et donc, en théorie, un seul composé doit être synthétisé, ce qui permet de gagner énormément de temps et d'argent. La réalité est que les méthodes de calcul actuelles sont imparfaites et ne fournissent, au mieux, que des estimations qualitativement précises de l'affinité. En pratique, il faut plusieurs itérations de conception, de synthèse et de test avant de découvrir un médicament optimal. Les méthodes de calcul ont accéléré la découverte en réduisant le nombre d'itérations requises et ont souvent fourni de nouvelles structures.

La conception de médicaments assistée par ordinateur peut être utilisée à n’importe laquelle des étapes suivantes de la découverte de médicaments :

1. identification des hits à l'aide d'un criblage virtuel (conception basée sur la structure ou le ligand)
2. Optimisation hit-to-lead de l'affinité et de la sélectivité (conception basée sur la structure, QSAR , etc.)
3. optimisation des autres propriétés pharmaceutiques tout en maintenant l'affinité

Afin de surmonter la prédiction insuffisante de l'affinité de liaison calculée par les fonctions de notation récentes, l'interaction protéine-ligand et les informations sur la structure 3D du composé sont utilisées pour l'analyse. Pour la conception de médicaments basée sur la structure, plusieurs analyses post-criblage axées sur l'interaction protéine-ligand ont été développées pour améliorer l'enrichissement et exploiter efficacement les candidats potentiels :

• Notation consensuelle
  • Sélection des candidats par vote de plusieurs fonctions de notation
  • Peut perdre la relation entre les informations structurelles protéine-ligand et le critère de notation
• Analyse de groupement
  • Représenter et regrouper les candidats en fonction des informations 3D protéine-ligand
  • Nécessite une représentation significative des interactions protéine-ligand.

Il existe deux principaux types de conception de médicaments. Le premier est appelé conception de médicaments basée sur les ligands et le second, conception de médicaments basée sur la structure.

La conception de médicaments à base de ligands (ou conception indirecte de médicaments ) repose sur la connaissance d'autres molécules qui se lient à la cible biologique d'intérêt. Ces autres molécules peuvent être utilisées pour dériver un modèle pharmacophore qui définit les caractéristiques structurelles minimales nécessaires qu'une molécule doit posséder pour se lier à la cible. Un modèle de la cible biologique peut être construit sur la base de la connaissance de ce qui s'y lie, et ce modèle peut à son tour être utilisé pour concevoir de nouvelles entités moléculaires qui interagissent avec la cible. Alternativement, une relation quantitative structure-activité (QSAR), dans laquelle une corrélation entre les propriétés calculées des molécules et leur activité biologique déterminée expérimentalement , peut être dérivée. Ces relations QSAR peuvent à leur tour être utilisées pour prédire l'activité de nouveaux analogues.

La conception de médicaments basée sur la structure (ou conception directe de médicaments ) repose sur la connaissance de la structure tridimensionnelle de la cible biologique obtenue par des méthodes telles que la cristallographie aux rayons X ou la spectroscopie RMN . Si une structure expérimentale d'une cible n'est pas disponible, il peut être possible de créer un modèle d'homologie de la cible basé sur la structure expérimentale d'une protéine apparentée. En utilisant la structure de la cible biologique, des médicaments candidats qui devraient se lier avec une affinité et une sélectivité élevées à la cible peuvent être conçus à l'aide de graphiques interactifs et de l'intuition d'un chimiste médicinal . Alternativement, diverses procédures informatiques automatisées peuvent être utilisées pour suggérer de nouveaux candidats médicaments.

Les méthodes actuelles de conception de médicaments basées sur la structure peuvent être divisées en trois grandes catégories. La première méthode consiste à identifier de nouveaux ligands pour un récepteur donné en recherchant dans de grandes bases de données de structures 3D de petites molécules celles qui correspondent à la poche de liaison du récepteur à l'aide de programmes d'amarrage approximatifs rapides . Cette méthode est connue sous le nom de criblage virtuel .

Une deuxième catégorie est la conception de novo de nouveaux ligands. Dans cette méthode, les molécules de ligand sont construites dans les limites de la poche de liaison en assemblant de petits morceaux de manière progressive. Ces morceaux peuvent être soit des atomes individuels, soit des fragments moléculaires. Le principal avantage d'une telle méthode est que de nouvelles structures, non contenues dans une base de données, peuvent être suggérées. Une troisième méthode est l'optimisation de ligands connus en évaluant les analogues proposés dans la cavité de liaison.

L'identification du site de liaison est la première étape de la conception basée sur la structure. Si la structure de la cible ou d'un homologue suffisamment similaire est déterminée en présence d'un ligand lié, alors le ligand devrait être observable dans la structure, auquel cas l'emplacement du site de liaison est trivial. Cependant, il peut y avoir des sites de liaison allostériques inoccupés qui peuvent être intéressants. De plus, il se peut que seules les structures d'apoprotéine (protéine sans ligand) soient disponibles et que l'identification fiable des sites inoccupés qui ont le potentiel de lier les ligands avec une affinité élevée ne soit pas triviale. En bref, l'identification du site de liaison repose généralement sur l'identification des surfaces concaves sur la protéine qui peuvent accueillir des molécules de la taille d'un médicament qui possèdent également des « points chauds » appropriés ( surfaces hydrophobes , sites de liaison hydrogène , etc.) qui pilotent la liaison du ligand.

La conception de médicaments basée sur la structure tente d'utiliser la structure des protéines comme base pour la conception de nouveaux ligands en appliquant les principes de reconnaissance moléculaire . Une liaison sélective à haute affinité à la cible est généralement souhaitable car elle conduit à des médicaments plus efficaces avec moins d'effets secondaires. Ainsi, l'un des principes les plus importants pour la conception ou l'obtention de nouveaux ligands potentiels est de prédire l'affinité de liaison d'un certain ligand à sa cible (et aux anticibles connues ) et d'utiliser l'affinité prédite comme critère de sélection.

Une des premières fonctions de notation empiriques à usage général pour décrire l'énergie de liaison des ligands aux récepteurs a été développée par Böhm. Cette fonction de notation empirique a pris la forme :

où:

• ΔG ₀ – décalage dérivé empiriquement qui correspond en partie à la perte globale d'entropie translationnelle et rotationnelle du ligand lors de la liaison.
• ΔG _hb – contribution de la liaison hydrogène
• ΔG _ionique – contribution des interactions ioniques
• ΔG _lip – contribution des interactions lipophiles où |A _lipo | est la surface de contact lipophile entre le ligand et le récepteur
• ΔG _rot – pénalité d'entropie due au gel d'un élément rotatif dans la liaison du ligand lors de la liaison

Une équation « maîtresse » thermodynamique plus générale est la suivante :

où:

• désolvatation – pénalité enthalpique pour l'élimination du ligand du solvant
• mouvement – ​​pénalité entropique pour réduire les degrés de liberté lorsqu'un ligand se lie à son récepteur
• configuration – énergie de déformation conformationnelle nécessaire pour placer le ligand dans sa conformation « active »
• interaction – gain enthalpique pour « résoudre » le ligand avec son récepteur

L'idée de base est que l'énergie libre de liaison globale peut être décomposée en composants indépendants qui sont connus pour être importants pour le processus de liaison. Chaque composant reflète un certain type de modification de l'énergie libre au cours du processus de liaison entre un ligand et son récepteur cible. L'équation principale est la combinaison linéaire de ces composants. Selon l'équation d'énergie libre de Gibbs, la relation entre la constante d'équilibre de dissociation, K _d , et les composants de l'énergie libre a été construite.

Diverses méthodes de calcul sont utilisées pour estimer chacune des composantes de l'équation principale. Par exemple, le changement de surface polaire lors de la liaison du ligand peut être utilisé pour estimer l'énergie de désolvatation. Le nombre de liaisons rotatives gelées lors de la liaison du ligand est proportionnel au terme de mouvement. L'énergie de configuration ou de déformation peut être estimée à l'aide de calculs de mécanique moléculaire . Enfin, l'énergie d'interaction peut être estimée à l'aide de méthodes telles que le changement de surface non polaire, les potentiels de force moyenne dérivés statistiquement , le nombre de liaisons hydrogène formées, etc. En pratique, les composantes de l'équation principale sont ajustées aux données expérimentales à l'aide d'une régression linéaire multiple. Cela peut être fait avec un ensemble d'entraînement diversifié comprenant de nombreux types de ligands et de récepteurs pour produire un modèle « global » moins précis mais plus général ou un ensemble plus restreint de ligands et de récepteurs pour produire un modèle « local » plus précis mais moins général.

Un exemple particulier de conception rationnelle de médicaments implique l'utilisation d'informations tridimensionnelles sur les biomolécules obtenues à partir de techniques telles que la cristallographie aux rayons X et la spectroscopie RMN. La conception assistée par ordinateur de médicaments en particulier devient beaucoup plus facile à traiter lorsqu'il existe une structure à haute résolution d'une protéine cible liée à un ligand puissant. Cette approche de la découverte de médicaments est parfois appelée conception de médicaments basée sur la structure. Le premier exemple sans équivoque d'application de la conception de médicaments basée sur la structure conduisant à un médicament approuvé est l'inhibiteur de l'anhydrase carbonique dorzolamide , qui a été approuvé en 1995.

Une autre étude de cas sur la conception rationnelle des médicaments est l'imatinib , un inhibiteur de la tyrosine kinase conçu spécifiquement pour la protéine de fusion bcr-abl qui est caractéristique des leucémies à chromosome Philadelphie positif ( leucémie myéloïde chronique et parfois leucémie lymphoïde aiguë ). L'imatinib est sensiblement différent des médicaments antérieurs contre le cancer , car la plupart des agents de chimiothérapie ciblent simplement les cellules à division rapide, sans faire la différence entre les cellules cancéreuses et les autres tissus.

Voici d’autres exemples :

Les types de criblage de médicaments comprennent le criblage phénotypique , le criblage à haut débit et le criblage virtuel . Le criblage phénotypique est caractérisé par le processus de criblage de médicaments à l'aide de modèles de maladies cellulaires ou animales pour identifier les composés qui modifient le phénotype et produisent des effets bénéfiques liés à la maladie. Les technologies émergentes dans le criblage à haut débit améliorent considérablement la vitesse de traitement et réduisent le volume de détection requis. Le criblage virtuel est effectué par ordinateur, ce qui permet de cribler un grand nombre de molécules avec un cycle court et un faible coût. Le criblage virtuel utilise une gamme de méthodes informatiques qui permettent aux chimistes de réduire de vastes bibliothèques virtuelles en tailles plus faciles à gérer.

Il a été avancé que la nature très rigide et ciblée de la conception rationnelle des médicaments supprime la sérendipité dans la découverte de médicaments.