Fonctions de notation pour l'amarrage

Dans les domaines de la chimie computationnelle et de la modélisation moléculaire , les fonctions de notation sont des fonctions mathématiques utilisées pour prédire approximativement l' affinité de liaison entre deux molécules après leur amarrage . Le plus souvent, l'une des molécules est un petit composé organique tel qu'un médicament et la seconde est la cible biologique du médicament telle qu'un récepteur protéique . Des fonctions de notation ont également été développées pour prédire la force des interactions intermoléculaires entre deux protéines ou entre une protéine et l'ADN .

Les fonctions de notation sont largement utilisées dans la découverte de médicaments et d'autres applications de modélisation moléculaire . Il s'agit notamment de :

• Criblage virtuel de bases de données de petites molécules de ligands candidats pour identifier de nouvelles petites molécules qui se lient à une cible protéique d'intérêt et constituent donc des points de départ utiles pour la découverte de médicaments
• Conception de novo (conception « à partir de zéro ») de nouvelles petites molécules qui se lient à une cible protéique
• Optimisation des résultats de criblage pour optimiser leur affinité et leur sélectivité

Une alternative potentiellement plus fiable mais beaucoup plus exigeante en termes de calcul aux fonctions de notation est le calcul des perturbations d'énergie libre .

Les fonctions de notation sont normalement paramétrées (ou entraînées) par rapport à un ensemble de données constitué d'affinités de liaison déterminées expérimentalement entre des espèces moléculaires similaires à l'espèce que l'on souhaite prédire.

Pour les méthodes actuellement utilisées visant à prédire les affinités des ligands pour les protéines, les éléments suivants doivent d'abord être connus ou prédits :

• Structure tertiaire des protéines – disposition des atomes des protéines dans l'espace tridimensionnel. Les structures des protéines peuvent être déterminées par des techniques expérimentales telles que la cristallographie aux rayons X ou les méthodes de RMN en phase liquide, ou prédites par modélisation d'homologie .
• Conformation active du ligand – forme tridimensionnelle du ligand lorsqu’il est lié à la protéine
• Mode de liaison – orientation des deux partenaires de liaison l'un par rapport à l'autre dans le complexe

Les informations ci-dessus donnent la structure tridimensionnelle du complexe. Sur la base de cette structure, la fonction de notation peut alors estimer la force de l'association entre les deux molécules du complexe en utilisant l'une des méthodes décrites ci-dessous. Enfin, la fonction de notation elle-même peut être utilisée pour aider à prédire à la fois le mode de liaison et la conformation active de la petite molécule dans le complexe, ou bien une fonction plus simple et plus rapide en termes de calcul peut être utilisée dans le cadre de l'exécution de l'arrimage.

Il existe quatre classes générales de fonctions de notation :

• Les affinités de champ de force sont estimées en additionnant la force des interactions intermoléculaires de van der Waals et électrostatiques entre tous les atomes des deux molécules du complexe à l'aide d'un champ de force . Les énergies intramoléculaires (également appelées énergie de contrainte ) des deux partenaires de liaison sont également fréquemment incluses. Enfin, comme la liaison a normalement lieu en présence d'eau, les énergies de désolvatation du ligand et de la protéine sont parfois prises en compte à l'aide de méthodes de solvatation implicites telles que GBSA ou PBSA .
• Empirique – basé sur le comptage du nombre de différents types d'interactions entre les deux partenaires de liaison. Le comptage peut être basé sur le nombre d'atomes de ligand et de récepteur en contact les uns avec les autres ou en calculant la variation de la surface accessible au solvant (ΔSASA) dans le complexe par rapport au ligand et à la protéine non complexés. Les coefficients de la fonction de notation sont généralement ajustés à l'aide de méthodes de régression linéaire multiple . Ces termes d'interaction de la fonction peuvent inclure par exemple :
  • hydrophobe — contacts hydrophobes (favorables),
  • hydrophobe — contacts hydrophiles (défavorables) (Compte tenu des liaisons hydrogène non satisfaites, qui constituent une contribution enthalpique importante à la liaison. Une liaison hydrogène perdue peut représenter 1 à 2 ordres de grandeur de l'affinité de liaison. ),
  • nombre de liaisons hydrogène (contribution favorable à l'affinité, surtout si à l'abri du solvant, si le solvant est exposé aucune contribution),
  • nombre de liaisons rotatives immobilisées dans la formation du complexe ( contribution d'entropie conformationnelle défavorable ).
• Basée sur les connaissances – basée sur des observations statistiques de contacts intermoléculaires étroits dans de grandes bases de données 3D (telles que la Cambridge Structural Database ou la Protein Data Bank ) qui sont utilisées pour dériver« potentiels de force moyenne » statistiques . Cette méthode est fondée sur l'hypothèse selon laquelle les interactions intermoléculaires étroites entre certains types d'atomes ou de groupes fonctionnels qui se produisent plus fréquemment que ce à quoi on pourrait s'attendre d'après une distribution aléatoire sont susceptibles d'être énergétiquement favorables et contribuent donc favorablement à l'affinité de liaison.
• Apprentissage automatique – Contrairement à ces fonctions de notation classiques, les fonctions de notation d'apprentissage automatique se caractérisent par le fait qu'elles ne supposent pas une forme fonctionnelle prédéterminée pour la relation entre l'affinité de liaison et les caractéristiques structurelles décrivant le complexe protéine-ligand. De cette façon, la forme fonctionnelle est déduite directement des données. Il a été systématiquement démontré que les fonctions de notation d'apprentissage automatique surpassent les fonctions de notation classiques pour la prédiction de l'affinité de liaison de divers complexes protéine-ligand. Cela a également été le cas pour les complexes spécifiques à la cible, bien que l'avantage dépende de la cible et dépende principalement du volume de données pertinentes disponibles. Lorsque des précautions appropriées sont prises, les fonctions de notation d'apprentissage automatique ont tendance à surpasser largement les fonctions de notation classiques pour le problème connexe du criblage virtuel basé sur la structure. De plus, si des données spécifiques à la cible sont disponibles, cet écart de performance s'élargit Ces revues fournissent un aperçu plus large des fonctions de notation de l'apprentissage automatique pour la conception de médicaments basée sur la structure. Le choix des leurres pour une cible donnée est l'un des facteurs les plus importants pour la formation et le test de toute fonction de notation.

Les trois premiers types, à savoir les fonctions de champ de force, les fonctions empiriques et les fonctions basées sur la connaissance, sont communément appelées fonctions de notation classiques et se caractérisent par l'hypothèse que leurs contributions à la liaison sont combinées linéairement. En raison de cette contrainte, les fonctions de notation classiques ne peuvent pas tirer parti de grandes quantités de données d'apprentissage.

Étant donné que les différentes fonctions de notation sont relativement colinéaires, les fonctions de notation consensuelles peuvent ne pas améliorer la précision de manière significative. Cette affirmation va quelque peu à l'encontre de l'opinion dominante dans le domaine, puisque des études antérieures avaient suggéré que la notation consensuelle était bénéfique.

Une fonction de notation parfaite serait capable de prédire l'énergie libre de liaison entre le ligand et sa cible. Mais en réalité, les méthodes et les ressources informatiques limitent cet objectif. Ainsi, le plus souvent, on choisit des méthodes qui minimisent le nombre de ligands faussement positifs et faussement négatifs. Dans les cas où un ensemble de données d'apprentissage expérimental de constantes et de structures de liaison est disponible, une méthode simple a été développée pour affiner la fonction de notation utilisée dans l'amarrage moléculaire.