Solvatation implicite

La solvatation implicite (parfois appelée solvatation continue ) est une méthode permettant de représenter le solvant comme un milieu continu plutôt que comme des molécules de solvant individuelles « explicites ». Elle est principalement utilisée dans les simulations de dynamique moléculaire et d'autres applications de la mécanique moléculaire . Cette méthode est fréquemment employée pour estimer l'énergie libre des interactions soluté - solvant dans les processus structuraux et chimiques, tels que le repliement ou les transitions conformationnelles des protéines , de l'ADN , de l'ARN et des polysaccharides , l'association des macromolécules biologiques avec des ligands ou le transport de médicaments à travers les membranes biologiques .

Le modèle de solvatation implicite est justifié dans les liquides, où le potentiel de force moyenne peut être appliqué pour approximer le comportement moyen de nombreuses molécules de solvant très dynamiques. Cependant, les interfaces et l'intérieur des membranes biologiques ou des protéines peuvent également être considérés comme des milieux présentant des propriétés de solvatation ou diélectriques spécifiques . Ces milieux ne sont pas nécessairement uniformes, car leurs propriétés peuvent être décrites par différentes fonctions analytiques, telles que les « profils de polarité » des bicouches lipidiques .

Il existe deux types fondamentaux de méthodes de solvant implicite : les modèles basés sur les surfaces accessibles (ASA), qui furent historiquement les premiers, et les modèles d’électrostatique continue plus récents, bien que diverses modifications et combinaisons de ces différentes méthodes soient possibles. La méthode de la surface accessible (ASA) repose sur des relations linéaires expérimentales entre l’énergie libre de Gibbs de transfert et la surface d’une molécule de soluté . Cette méthode opère directement avec l’énergie libre de solvatation , contrairement aux méthodes de mécanique moléculaire ou électrostatiques qui ne prennent en compte que la composante enthalpique de l’énergie libre. La représentation continue du solvant améliore également considérablement la vitesse de calcul et réduit les erreurs de moyennage statistique dues à un échantillonnage incomplet des conformations du solvant , de sorte que les paysages énergétiques obtenus avec un solvant implicite et explicite diffèrent . Bien que le modèle de solvant implicite soit utile pour les simulations de biomolécules, il s’agit d’une méthode approximative présentant certaines limitations et des problèmes liés à la paramétrisation et au traitement des effets d’ionisation .

Méthode basée sur la surface accessible

{\displaystyle \Delta G_{\mathrm {solv} }=\sum _{i}\sigma _{i}\ASA_{i </span referrerpolicy=

où ${\displaystyle ASA_{i <semantics><mrow><mstyle><mi>UN</mi><mi>S</mi><msub><mi>UN</mi><mrow><mi>je</mi></mrow></msub></mstyle></mrow><annotation>{\displaystyle ASA_{i}}</annotation></semantics></math><img src=$ i , et ${\displaystyle \sigma _{i <semantics><mrow><mstyle><msub><mi>σ</mi><mrow><mi>je</mi></mrow></msub></mstyle></mrow><annotation>{\displaystyle \sigma _{i}}</annotation></semantics></math><img src=$ paramètre de solvatation de l'atome i représente sa contribution à l'énergie libre de solvatation de cet atome par unité de surface. Les paramètres de solvatation nécessaires pour différents types d'atomes ( carbone (C), azote (N), oxygène (O), soufre (S), etc.) sont généralement déterminés par une méthode des moindres carrés appliquée aux énergies libres de transfert calculées et expérimentales pour une série de composés organiques . Les énergies expérimentales sont déterminées à partir des coefficients de partage de ces composés entre différentes solutions ou milieux, en utilisant les concentrations molaires standard des solutés.

L'énergie de solvatation correspond à l'énergie libre nécessaire au transfert d'une molécule de soluté d'un solvant vers le vide (phase gazeuse). Cette énergie peut compléter l'énergie intramoléculaire dans le vide, calculée par mécanique moléculaire . Ainsi, les paramètres de solvatation atomique nécessaires ont initialement été déterminés à partir des coefficients de partage eau-gaz . Cependant, les propriétés diélectriques des protéines et des bicouches lipidiques sont bien plus proches de celles des solvants non polaires que de celles du vide. De nouveaux paramètres ont donc été dérivés des coefficients de partage octanol-eau ou d'autres données similaires. Ces paramètres décrivent en réalité l'énergie de transfert entre deux milieux condensés ou la différence entre deux énergies de solvatation.

Poisson-Boltzmann

{\displaystyle {\vec { abla }}\cdot \left[\epsilon ({\vec {r}}){\vec { abla }}\Psi ({\vec {r}}) ight]=-4\pi ho ^{f}({\vec {r}})-4\pi \sum _{i}c_{i}^{\infty }z_{i}q\lambda ({\vec {r}})e^{\frac {-z_{i}q\Psi ({\vec {r}})}{kT </span referrerpolicy=

ou (en mks ) :

{\displaystyle {\vec { abla }}\cdot \left[\epsilon ({\vec {r}}){\vec { abla }}\Psi ({\vec {r}}) ight]=- ho ^{f}({\vec {r}})-\sum _{i}c_{i}^{\infty }z_{i}q\lambda ({\vec {r}})e^{\frac {-z_{i}q\Psi ({\vec {r}})}{kT <semantics><mrow><mstyle><mrow><mrow><mover><mi>∇</mi><mo>→</mo></mover></mrow></mrow><mo>⋅</mo><mrow><mo>[</mo><mrow><mi>ϵ</mi><mo>(</mo><mrow><mrow><mover><mi>r</mi><mo>→</mo></mover></mrow></mrow><mo>)</mo><mrow><mrow><mover><mi>∇</mi><mo>→</mo></mover></mrow></mrow><mi>Ψ</mi><mo>(</mo><mrow><mrow><mover><mi>r</mi><mo>→</mo></mover></mrow></mrow><mo>)</mo></mrow><mo>]</mo></mrow><mo>=</mo><mo>−</mo><msup><mi>ρ</mi><mrow><mi>f</mi></mrow></msup><mo>(</mo><mrow><mrow><mover><mi>r</mi><mo>→</mo></mover></mrow></mrow><mo>)</mo><mo>−</mo><munder><mo>∑</mo><mrow><mi>je</mi></mrow></munder><msubsup><mi>c</mi><mrow><mi>je</mi></mrow><mrow><mi>∞</mi></mrow></msubsup><msub><mi>z</mi><mrow><mi>je</mi></mrow></msub><mi>q</mi><mi>λ</mi><mo>(</mo><mrow><mrow><mover><mi>r</mi><mo>→</mo></mover></mrow></mrow><mo>)</mo><msup><mi>e</mi><mrow><mfrac><mrow><mo>−</mo><msub><mi>z</mi><mrow><mi>je</mi></mrow></msub><mi>q</mi><mi>Ψ</mi><mo>(</mo><mrow><mrow><mover><mi>r</mi><mo>→</mo></mover></mrow></mrow><mo>)</mo></mrow><mrow><mi>k</mi><mi>T</mi></mrow></mfrac></mrow></msup></mstyle></mrow><annotation>{\displaystyle {\vec { abla }}\cdot \left[\epsilon ({\vec {r}}){\vec { abla }}\Psi ({\vec {r}}) ight]=- ho ^{f}({\vec {r}})-\sum _{i}c_{i}^{\infty }z_{i}q\lambda ({\vec {r}})e^{\frac {-z_{i}q\Psi ({\vec {r}})}{kT}}}</annotation></semantics></math></span><img src=

où ${\displaystyle \epsilon ({\vec {r}}) <semantics><mrow><mstyle><mi>ϵ</mi><mo>(</mo><mrow><mrow><mover><mi>r</mi><mo>→</mo></mover></mrow></mrow><mo>)</mo></mstyle></mrow><annotation>{ displaystyle epsilon ({ vec {r}})}</annotation></semantics></math><img src=$ ${\displaystyle \Psi ({\vec {r}}) <semantics><mrow><mstyle><mi>Ψ</mi><mo>(</mo><mrow><mrow><mover><mi>r</mi><mo>→</mo></mover></mrow></mrow><mo>)</mo></mstyle></mrow><annotation>{ displaystyle Psi ({ vec {r}})}</annotation></semantics></math><img src=$ ${\displaystyle ho ^{f}({\vec {r}}) <semantics><mrow><mstyle><msup><mi>ρ</mi><mrow><mi>f</mi></mrow></msup><mo>(</mo><mrow><mrow><mover><mi>r</mi><mo>→</mo></mover></mrow></mrow><mo>)</mo></mstyle></mrow><annotation>{\displaystyle ho ^{f}({\vec {r}})}</annotation></semantics></math><img src=$ ${\displaystyle c_{i}^{\infty <semantics><mrow><mstyle><msubsup><mi>c</mi><mrow><mi>je</mi></mrow><mrow><mi>∞</mi></mrow></msubsup></mstyle></mrow><annotation>{\displaystyle c_{i}^{\infty }}</annotation></semantics></math><img src=$ i à une distance infinie du soluté, ${\displaystyle z_{i <semantics><mrow><mstyle><msub><mi>z</mi><mrow><mi>je</mi></mrow></msub></mstyle></mrow><annotation>{\displaystyle z_{i}}</annotation></semantics></math><img src=$ q est la charge d'un proton, k est la constante de Boltzmann , T est la température , et ${\displaystyle \lambda ({\vec {r}}) <semantics><mrow><mstyle><mi>λ</mi><mo>(</mo><mrow><mrow><mover><mi>r</mi><mo>→</mo></mover></mrow></mrow><mo>)</mo></mstyle></mrow><annotation>{ displaystyle lambda ({ vec {r}})}</annotation></semantics></math><img src=$ r aux ions en solution (souvent fixé uniformément à 1). Si le potentiel n'est pas élevé, l'équation peut être linéarisée pour être résolue plus efficacement.

Bien que cette équation repose sur une justification théorique solide, son calcul sans approximations est coûteux. Plusieurs solveurs numériques de l'équation de Poisson-Boltzmann, de généralité et d'efficacité variables, ont été développés dont une application sur une plateforme matérielle informatique spécialisée . Cependant, les performances des solveurs PB n'égalent pas encore celles de l' approximation de Born généralisée , plus couramment utilisée

Modèle de Born généralisé

Le modèle de Born généralisé (GB) est une approximation de l'équation de Poisson-Boltzmann exacte (linéarisée). Il repose sur la modélisation du soluté comme un ensemble de sphères dont la constante diélectrique interne diffère de celle du solvant externe. Le modèle a la forme fonctionnelle suivante :

{\displaystyle G_{s}=-{\frac {1}{8\pi \epsilon _{0}}}\left(1-{\frac {1}{\epsilon }} ight)\sum _{i,j}^{N}{\frac {q_{i}q_{j}}{f_{GB <semantics><mrow><mstyle><msub><mi>G</mi><mrow><mi>s</mi></mrow></msub><mo>=</mo><mo>−</mo><mrow><mfrac><mn>1</mn><mrow><mn>8</mn><mi>π</mi><msub><mi>ϵ</mi><mrow><mn>0</mn></mrow></msub></mrow></mfrac></mrow><mrow><mo>(</mo><mrow><mn>1</mn><mo>−</mo><mrow><mfrac><mn>1</mn><mi>ϵ</mi></mfrac></mrow></mrow><mo>)</mo></mrow><munderover><mo>∑</mo><mrow><mi>je</mi><mo>,</mo><mi>j</mi></mrow><mrow><mi>N</mi></mrow></munderover><mrow><mfrac><mrow><msub><mi>q</mi><mrow><mi>je</mi></mrow></msub><msub><mi>q</mi><mrow><mi>j</mi></mrow></msub></mrow><msub><mi>f</mi><mrow><mi>G</mi><mi>B</mi></mrow></msub></mfrac></mrow></mstyle></mrow><annotation>{\displaystyle G_{s}=-{\frac {1}{8\pi \epsilon _{0}}}\left(1-{\frac {1}{\epsilon }} ight)\sum _{i,j}^{N}{\frac {q_{i}q_{j}}{f_{GB}}}}</annotation></semantics></math></span><img src=

où

{\displaystyle f_{GB}={\sqrt {r_{ij}^{2}+a_{ij}^{2}e^{-D <semantics><mrow><mstyle><msub><mi>f</mi><mrow><mi>G</mi><mi>B</mi></mrow></msub><mo>=</mo><mrow><msqrt><msubsup><mi>r</mi><mrow><mi>je</mi><mi>j</mi></mrow><mrow><mn>2</mn></mrow></msubsup><mo>+</mo><msubsup><mi>un</mi><mrow><mi>je</mi><mi>j</mi></mrow><mrow><mn>2</mn></mrow></msubsup><msup><mi>e</mi><mrow><mo>−</mo><mi>D</mi></mrow></msup></msqrt></mrow></mstyle></mrow><annotation>{ displaystyle f_ {GB} = { sqrt {r_ {ij} ^ {2} + a_ {ij} ^ {2} e ^ {-D}}}}</annotation></semantics></math></span><img src=

et ${\displaystyle D=\left({\frac {r_{ij}}{2a_{ij}}} ight)^{2},a_{ij}={\sqrt {a_{i}a_{j <semantics><mrow><mstyle><mi>D</mi><mo>=</mo><msup><mrow><mo>(</mo><mrow><mfrac><msub><mi>r</mi><mrow><mi>je</mi><mi>j</mi></mrow></msub><mrow><mn>2</mn><msub><mi>un</mi><mrow><mi>je</mi><mi>j</mi></mrow></msub></mrow></mfrac></mrow><mo>)</mo></mrow><mrow><mn>2</mn></mrow></msup><mo>,</mo><msub><mi>un</mi><mrow><mi>je</mi><mi>j</mi></mrow></msub><mo>=</mo><mrow><msqrt><msub><mi>un</mi><mrow><mi>je</mi></mrow></msub><msub><mi>un</mi><mrow><mi>j</mi></mrow></msub></msqrt></mrow></mstyle></mrow><annotation>{\displaystyle D=\left({\frac {r_{ij}}{2a_{ij}}} ight)^{2},a_{ij}={\sqrt {a_{i}a_{j}}}}</annotation></semantics></math><img src=$

où ${\displaystyle \epsilon _{0 <semantics><mrow><mstyle><msub><mi>ϵ</mi><mrow><mn>0</mn></mrow></msub></mstyle></mrow><annotation>{\displaystyle \epsilon _{0}}</annotation></semantics></math><img src=$ ${\displaystyle \epsilon <semantics><mrow><mstyle><mi>ϵ</mi></mstyle></mrow><annotation>{\displaystyle \epsilon }</annotation></semantics></math><img src=$ ${\displaystyle q_{i <semantics><mrow><mstyle><msub><mi>q</mi><mrow><mi>je</mi></mrow></msub></mstyle></mrow><annotation>{\displaystyle q_{i}}</annotation></semantics></math><img src=$ i , ${\displaystyle r_{ij <semantics><mrow><mstyle><msub><mi>r</mi><mrow><mi>je</mi><mi>j</mi></mrow></msub></mstyle></mrow><annotation>{\displaystyle r_{ij}}</annotation></semantics></math><img src=$ i et j , et ${\displaystyle a_{i <semantics><mrow><mstyle><msub><mi>un</mi><mrow><mi>je</mi></mrow></msub></mstyle></mrow><annotation>{\displaystyle a_{i}}</annotation></semantics></math><img src=$ rayon de Born effectif . Le rayon de Born effectif d'un atome caractérise son degré d'enfouissement dans le soluté ; qualitativement, il peut être considéré comme la distance entre l'atome et la surface moléculaire. Une estimation précise des rayons de Born effectifs est essentielle pour le modèle GB.

Avec une surface accessible

Le modèle de Born généralisé (GB), enrichi du terme de surface accessible au solvant hydrophobe (SA), est appelé GBSA. Il figure parmi les combinaisons de modèles de solvant implicite les plus couramment utilisées. Son utilisation en mécanique moléculaire est désignée par l'abréviation MM/GBSA. Bien que cette formulation ait permis d'identifier avec succès les états natifs de courts peptides à structure tertiaire bien définie , les ensembles conformationnels produits par les modèles GBSA dans d'autres études diffèrent significativement de ceux produits par un solvant explicite et n'identifient pas l'état natif de la protéine . En particulier, les ponts salins sont surstabilisés, probablement en raison d'un blindage électrostatique insuffisant, et une population d'hélices alpha supérieure à celle de l'état natif a été observée. Des variantes du modèle GB ont également été développées pour approximer l'environnement électrostatique des membranes, et ont permis, avec un certain succès, de modéliser le repliement des hélices transmembranaires de protéines membranaires intégrales .

Modèles de solvatation rapide ad hoc

Une autre possibilité consiste à utiliser des stratégies rapides ad hoc pour estimer l'énergie libre de solvatation. Une première génération de solvants implicites rapides est basée sur le calcul d'une surface accessible au solvant par atome. Pour chaque groupe de types d'atomes, un paramètre différent module sa contribution à la solvatation (modèle basé sur la surface accessible au solvant décrit ci-dessus).

Une autre stratégie est mise en œuvre pour le champ de force CHARMM 19 et est appelée EEF1. EEF1 est basée sur une exclusion de solvant de forme gaussienne. L'énergie libre de solvatation est

{\displaystyle \Delta G_{i}^{solv}=\Delta G_{i}^{ref}-\sum _{j}\int _{Vj}f_{i}(r)dr <semantics><mrow><mstyle><mi>Δ</mi><msubsup><mi>G</mi><mrow><mi>je</mi></mrow><mrow><mi>s</mi><mi>o</mi><mi>l</mi><mi>v</mi></mrow></msubsup><mo>=</mo><mi>Δ</mi><msubsup><mi>G</mi><mrow><mi>je</mi></mrow><mrow><mi>r</mi><mi>e</mi><mi>f</mi></mrow></msubsup><mo>−</mo><munder><mo>∑</mo><mrow><mi>j</mi></mrow></munder><msub><mo>∫</mo><mrow><mi>V</mi><mi>j</mi></mrow></msub><msub><mi>f</mi><mrow><mi>je</mi></mrow></msub><mo>(</mo><mi>r</mi><mo>)</mo><mi>d</mi><mi>r</mi></mstyle></mrow><annotation>{\displaystyle \Delta G_{i}^{solv}=\Delta G_{i}^{ref}-\sum _{j}\int _{Vj}f_{i}(r)dr}</annotation></semantics></math></span><img src=

L'énergie libre de solvatation de référence de i correspond à une petite molécule judicieusement choisie dans laquelle le groupe i est quasiment entièrement exposé au solvant. L'intégrale porte sur le volume V _j du groupe j et la sommation sur tous les groupes j entourant i . EEF1 utilise en outre une constante diélectrique dépendant de la distance, et les chaînes latérales ioniques des protéines sont simplement neutralisées. Il est seulement 50 % plus lent qu'une simulation sous vide. Ce modèle a ensuite été enrichi de l'effet hydrophobe et nommé Charmm19/SASA.

Modèles de solvatation hybrides implicites-explicites

Il est possible d'inclure une couche ou une sphère de molécules d'eau autour du soluté et de modéliser le solvant en solution. Cette approche est proposée par MJ Frisch et ses collaborateurs ainsi que par d'autres auteurs [23, 24]. . , le solvant en solution est modélisé par une approche de Born généralisée et la méthode multigrille est utilisée pour les interactions coulombiennes par paires entre particules. Cette méthode serait plus rapide qu'une simulation complète avec solvant explicite utilisant la méthode de sommation d'Ewald par maillage de particules (PME) pour le calcul électrostatique. Il existe diverses méthodes hybrides permettant d'accéder à des informations sur la solvatation et de les acquérir

Effets non pris en compte

L'effet hydrophobe

Les modèles de type PB et GB permettent d'estimer l'énergie libre électrostatique moyenne, mais ne tiennent pas compte des effets (principalement) entropiques résultant des contraintes imposées par le soluté à l'organisation des molécules d'eau ou de solvant. Cet effet, appelé effet hydrophobe , est un facteur majeur du repliement des protéines globulaires à cœur hydrophobe . Les modèles de solvatation implicite peuvent être complétés par un terme prenant en compte cet effet. La méthode la plus courante consiste à utiliser la surface accessible au solvant (SAS) comme indicateur de l'importance de l'effet hydrophobe. La plupart des auteurs situent cette importance entre 5 et 45 cal/(Å² ^{mol )} . Il est important de noter que cette surface se rapporte au soluté, tandis que l'effet hydrophobe est principalement de nature entropique aux températures physiologiques et se manifeste du côté du solvant.

Viscosité

Les modèles de solvant implicite, tels que PB, GB et SASA, ne reproduisent pas la viscosité que les molécules d'eau confèrent en entrant en collision de manière aléatoire et en entravant le mouvement des solutés par répulsion de van der Waals. Dans de nombreux cas, cela est souhaitable car cela accélère considérablement l'exploration des configurations et de l'espace des phases . Cette accélération signifie qu'un plus grand nombre de configurations sont visitées par unité de temps simulée, en plus de l'accélération du processeur obtenue par rapport à un solvant explicite. Cependant, cela peut conduire à des résultats trompeurs lorsque la cinétique est étudiée.

La viscosité peut être réintroduite en utilisant la dynamique de Langevin plutôt que la mécanique hamiltonienne et en choisissant une constante d'amortissement appropriée pour le solvant considéré. Dans les simulations bimoléculaires pratiques, il est souvent possible d'accélérer considérablement la recherche conformationnelle (jusqu'à 100 fois dans certains cas) en utilisant une fréquence de collision beaucoup plus faible. ${\displaystyle \gamma <semantics><mrow><mstyle><mi>γ</mi></mstyle></mrow><annotation>{\displaystyle \gamma }</annotation></semantics></math><img src=$

Liaisons hydrogène avec le solvant

Les liaisons hydrogène soluté-solvant dans la première couche de solvatation sont importantes pour la solubilité des molécules organiques et en particulier des ions . Leur contribution énergétique moyenne peut être reproduite à l'aide d'un modèle de solvant implicite.

Problèmes et limitations

Tous les modèles de solvatation implicite reposent sur l'idée simple que les atomes non polaires d'un soluté ont tendance à s'agréger ou à occuper des milieux non polaires, tandis que les groupes polaires et chargés du soluté ont tendance à rester dans l'eau. Cependant, il est important d'équilibrer correctement les contributions énergétiques opposées des différents types d'atomes. Plusieurs points importants ont été discutés et étudiés au fil des années.

Choix du solvant modèle

Il a été constaté qu'une solution aqueuse de 1-octanol constitue une mauvaise approximation des protéines ou des membranes biologiques, car elle contient environ 2 M d'eau, et que le cyclohexane serait une bien meilleure approximation. L'étude des barrières de perméabilité passive de différents composés à travers les bicouches lipidiques a permis de conclure que le 1,9-décadiène peut servir de bonne approximation de l'intérieur de la bicouche, tandis que le 1-octanol s'avère une très mauvaise approximation. Un ensemble de paramètres de solvatation dérivés pour l'intérieur des protéines à partir de données d'ingénierie des protéines différait également de l'échelle de l'octanol : il était proche de l'échelle du cyclohexane pour les atomes non polaires, mais intermédiaire entre les échelles du cyclohexane et de l'octanol pour les atomes polaires. Ainsi, différents paramètres de solvatation atomique devraient être appliqués à la modélisation du repliement des protéines et de la liaison protéine-membrane. Cette question demeure controversée. L'idée originale de la méthode était de déduire tous les paramètres de solvatation directement à partir des coefficients de partage expérimentaux des molécules organiques, ce qui permet de calculer l'énergie libre de solvatation. Cependant, certains modèles électrostatiques récemment développés utilisent des valeurs ad hoc de 20 ou 40 cal/(Å² ^mol ) pour tous les types d'atomes. Dans ces modèles, les interactions « hydrophobes » inexistantes des atomes polaires sont masquées par d'importantes pénalités énergétiques électrostatiques.

Applications à semi-conducteurs

À proprement parler, les modèles basés sur l'ASA ne devraient être appliqués qu'à la description de la solvatation , c'est-à-dire à l'énergétique du transfert entre milieux liquides ou uniformes. Il est possible d'exprimer les énergies d'interaction de van der Waals à l' état solide en unités d'énergie de surface. Cette approche a parfois été utilisée pour interpréter l'ingénierie des protéines et l'énergétique de liaison des ligands , ce qui conduit à un paramètre de « solvatation » pour le carbone aliphatique d'environ 40 cal/( ^Å² mol) , soit deux fois plus grand que les ~20 cal/( ^Å² mol) obtenus pour le transfert de l'eau aux hydrocarbures liquides. En effet, les paramètres dérivés de cet ajustement représentent la somme de l'énergie hydrophobe (soit 20 cal/Å² ^mol ) et de l'énergie des attractions de van der Waals des groupes aliphatiques à l'état solide, ce qui correspond à l'enthalpie de fusion des alcanes . Malheureusement, le modèle simplifié basé sur l'ASA ne permet pas de saisir les interactions spécifiques, dépendantes de la distance, entre différents types d'atomes à l'état solide. Ces interactions sont responsables du regroupement d'atomes de polarités similaires dans les structures protéiques et les cristaux moléculaires. Les paramètres de ces interactions interatomiques, ainsi que les paramètres de solvatation atomique à l'intérieur de la protéine, ont été approximativement estimés à partir de données d'ingénierie des protéines . Le modèle de solvatation implicite devient inopérant lorsque les molécules de solvant s'associent fortement aux sites de liaison d'une protéine, formant ainsi un corps solide continu avec la protéine. En revanche, ce modèle peut être appliqué avec succès pour décrire le transfert de l'eau vers la bicouche lipidique fluide .

Importance des tests approfondis

Des tests supplémentaires sont nécessaires pour évaluer les performances des différents modèles de solvatation implicite et ensembles de paramètres. Ces modèles sont souvent testés uniquement sur un petit nombre de molécules à structure très simple, telles que les hélices alpha hydrophobes et amphiphiles (α). Cette méthode a rarement été testée sur des centaines de structures protéiques.

Traitement des effets d'ionisation

L'ionisation des groupes chargés a été négligée dans les modèles électrostatiques continus de solvatation implicite, ainsi que dans les modèles de mécanique moléculaire et de dynamique moléculaire classiques . Le transfert d'un ion de l'eau vers un milieu non polaire de constante diélectrique d'environ 3 (bicouche lipidique) ou de 4 à 10 (intérieur des protéines) requiert une énergie significative, comme le montrent l' équation de Born et les résultats expérimentaux. Cependant, puisque les résidus protéiques chargés sont ionisables, ils perdent simplement leurs charges dans l'environnement non polaire, ce qui est relativement peu énergivore à pH neutre : environ 4 à 7 kcal/mol pour les résidus d'acides aminés Asp, Glu, Lys et Arg , selon l' équation de Henderson-Hasselbalch , ΔG = 2,3RT (pH - pK) 2 . Le faible coût énergétique de ces effets d'ionisation a effectivement été observé pour des mutants de protéines présentant des résidus ionisables enfouis et pour des peptides hydrophobes en hélice α dans des membranes comportant un seul résidu ionisable en leur centre. Cependant, toutes les méthodes électrostatiques, telles que PB, GB ou GBSA, supposent que les groupes ionisables restent chargés dans les environnements non polaires, ce qui conduit à une surestimation importante de l'énergie électrostatique. Dans les modèles les plus simples accessibles, basés sur la surface , ce problème a été traité à l'aide de différents paramètres de solvatation pour les atomes chargés ou de l'équation de Henderson-Hasselbalch, avec quelques modifications. Toutefois, même cette dernière approche ne résout pas le problème. Les résidus chargés peuvent rester chargés même dans un environnement non polaire s'ils sont impliqués dans des paires d'ions intramoléculaires et des liaisons hydrogène. Ainsi, les pénalités énergétiques peuvent être surestimées, même en utilisant l'équation de Henderson-Hasselbalch. Des méthodes théoriques plus rigoureuses décrivant ces effets d'ionisation ont été développées, et des efforts sont en cours pour intégrer ces méthodes dans les modèles de solvatation implicite.