Dutastéride

Le dutastéride , vendu entre autres sous le nom de marque Avodart , est un médicament principalement utilisé pour traiter les symptômes d'une hyperplasie bénigne de la prostate (HBP), une hypertrophie de la prostate non associée au cancer. Il peut falloir quelques mois avant que les effets bénéfiques ne se fassent sentir. Il est également utilisé pour la perte de cheveux du cuir chevelu chez les hommes et dans le cadre d'une hormonothérapie chez les femmes transgenres . Il est généralement pris par voie orale.

Les effets secondaires les plus fréquemment rapportés du dutastéride, bien que rares, comprennent le dysfonctionnement sexuel et la dépression . Dans la plus grande étude disponible portant sur 6 729 hommes atteints d'HBP, 9 % ont souffert de dysfonctionnement érectile (comparé à 5,7 % traités par un placebo ), 3,3 % ont connu une diminution de la libido (contre 1,6 % du placebo) et 1,9 % ont eu des seins hypertrophiés (contre 1 % du placebo). L'exposition pendant la grossesse est spécifiquement contre-indiquée car il a été démontré que les antiandrogènes tels que le dutastéride interfèrent avec le développement sexuel des fœtus mâles.

Le dutastéride a été breveté en 1993 par GlaxoSmithKline et a été approuvé pour un usage médical en 2001. Aux États-Unis et ailleurs, il est disponible sous forme de médicament générique . En 2018, il était le 291e médicament le plus couramment prescrit aux États-Unis avec plus d'un million d'ordonnances.

Le dutastéride est utilisé pour traiter l'HBP, communément appelée « hypertrophie de la prostate ». Il est approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) aux États-Unis pour cette indication. [14] Une revue Cochrane de 2010 a constaté une réduction de 25 à 26 % du risque de développer un cancer de la prostate avec une chimioprévention par inhibiteur de la 5α-réductase . [

Le dutastéride est approuvé pour le traitement de l'alopécie androgénétique masculine en Corée du Sud et au Japon à une dose de 0,5 mg par jour. Plusieurs études ont montré qu'il induisait une repousse des cheveux chez les hommes plus rapidement et dans une plus grande mesure que même la dose approuvée la plus élevée de finastéride . L'efficacité supérieure du dutastéride par rapport au finastéride pour cette indication est due au fait que l'inhibition de la 5α-réductase et la réduction conséquente de la production de dihydrotestostérone (DHT) dans les follicules pileux sont plus complètes avec le dutastéride. Le dutastéride est également utilisé hors indication dans le traitement de la perte de cheveux de type féminin.

D'autres inhibiteurs de la 5α-réductase tels que le finastéride (un inhibiteur de type 2) ont été utilisés hors indication pour traiter la pilosité excessive chez les femmes atteintes d'hirsutisme . Étant donné que le dutastéride est un inhibiteur des 5α-réductases de type 1 et 2, il pourrait théoriquement être un traitement plus efficace contre l'hirsutisme. Cependant, le dutastéride n'est pas recommandé pour cette indication en raison d'un manque de preuves cliniques à l'appui et d'un risque substantiel de malformations congénitales chez les patientes qui tombent enceintes par inadvertance.

Le dutastéride est parfois utilisé comme composant de l'hormonothérapie pour les femmes transgenres en association avec un œstrogène et/ou un autre antiandrogène tel que la spironolactone . Il peut être utile pour traiter la perte de cheveux du cuir chevelu ou chez les personnes qui ont des difficultés à tolérer la spironolactone.

Le dutastéride est fourni sous forme de capsules de gélatine molles remplies d'huile contenant 0,5 mg de dutastéride chacune.

Les femmes enceintes ou susceptibles de le devenir ne doivent pas manipuler le médicament. Le dutastéride peut provoquer des malformations congénitales chez les fœtus mâles , en particulier des organes génitaux ambigus et une sous-masculinisation. Cela est dû à ses effets antiandrogéniques similaires à ceux observés dans le déficit en 5α-réductase . Pour la même raison, les femmes actuellement enceintes ne doivent jamais prendre du dutastéride. Les personnes prenant du dutastéride ne doivent pas donner de sang pour prévenir les malformations congénitales si une femme enceinte reçoit du sang et ne doivent pas non plus donner de sang pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement en raison de la longue demi-vie d'élimination du médicament .

Les enfants et les personnes présentant une hypersensibilité significative connue (par exemple, des réactions cutanées graves , un œdème de Quincke ) au dutastéride ne doivent pas le prendre.

Dans l'ensemble, le dutastéride s'est révélé bien toléré dans les études menées auprès des hommes et des femmes, et n'a entraîné que des effets secondaires minimes . Les effets indésirables comprennent des maux de tête et des troubles gastro-intestinaux . Des cas isolés de modifications menstruelles , d'acné et de vertiges ont également été rapportés. Un faible risque d'effets secondaires sexuels a été documenté chez les hommes prenant le médicament au cours des premiers mois de traitement.

En 2011, la FDA a ajouté un avertissement encadré au dutastéride décrivant un risque accru de cancer de la prostate de haut grade chez les personnes qui prennent le médicament. Aucun lien mécaniste direct entre les inhibiteurs de la 5α-réductase et le cancer de la prostate n'a été établi. Cela n'est pas dû à un lien direct entre le dutastéride ou d'autres inhibiteurs de la 5α-réductase et le cancer en soi , mais plutôt au fait que les personnes qui prennent des inhibiteurs de la 5α-réductase peuvent avoir une diminution des niveaux d'antigène prostatique spécifique (PSA), et donc des augmentations de PSA (qui sont un indicateur d'un cancer possible) peuvent être masquées chez celles qui prennent le médicament. On pense que cela retarde le diagnostic du cancer de sorte que les patients prenant des inhibiteurs de la 5α-réductase présentent une tumeur de grade plus élevé au moment du diagnostic. L' American Urological Association indique qu'un risque accru pour les patients prenant ces médicaments entraîne une mortalité plus élevée liée au cancer de la prostate et à toutes les causes . L'AUA indique également que cet effet peut être atténué par un dépistage plus fréquent et des seuils de PSA plus bas pour les biopsies diagnostiques chez les hommes prenant du dutastéride ou d'autres inhibiteurs de la 5α-réductase. Le dutastéride est connu pour réduire la croissance et la prévalence des tumeurs bénignes de la prostate. Une méta-analyse de 2018 n'a révélé aucun risque plus élevé de cancer du sein avec les inhibiteurs de la 5α-réductase.

Des effets secondaires sexuels et de l'humeur, tels que la dysfonction érectile, la perte de libido , la dépression , et la réduction du volume de sperme surviennent chez 4,8 % des patients prenant des inhibiteurs de la 5α-réductase, dont le dutastéride. Chez les hommes concernés, le volume de sperme diminue en moyenne de 30 %, avec un sous-groupe plus petit de patients connaissant également une diminution de la motilité des spermatozoïdes de 6 à 12 %. La forme et la fonction des spermatozoïdes ne sont pas affectées et l'impact sur la fertilité masculine est inconnu. Ces effets négatifs s'inversent 3 à 4 mois après l'arrêt du médicament.

Dans une étude portant sur 6 729 hommes atteints d'hyperplasie bénigne de la prostate (HBP, une maladie dans laquelle la prostate grossit sans être associée au cancer ), 9 % souffraient de dysfonction érectile (contre 5,7 % traités par placebo ), 3,3 % souffraient d'une diminution de la libido (contre 1,6 % sous placebo) et 1,9 % souffraient d'une augmentation mammaire (contre 1 % sous placebo). Ces effets se sont résorbés au fil du temps, beaucoup moins d'hommes signalant des effets indésirables à la fin de l'étude de 4 ans. Le taux d'arrêt du médicament en raison d'effets indésirables était inférieur à 5 %.

Français Un sous-ensemble d'hommes affectés par des effets secondaires sexuels et de l'humeur signalent une perte persistante de la libido, une dépression, et une dysfonction érectile pendant plusieurs années après l'arrêt du traitement. Ce sujet reste très controversé dans la littérature universitaire en raison de désaccords sur le fait de savoir si l' effet nocebo peut jouer un rôle, si les questionnaires d'auto-évaluation sont fiables pour ces données, et s'il existe suffisamment de preuves objectives pour conclure que ces effets persistent après l'arrêt du médicament. La Post-Finasteride Syndrome Foundation (PFSF) a été créée avec un comité consultatif médical pour étudier le sujet (le finastéride est un inhibiteur similaire de la 5α-réductase) et des poursuites alléguant des dommages causés par le médicament sont en cours. Les inquiétudes du PFSF et d’autres défenseurs des patients ont conduit la FDA à ajouter un avertissement encadré au finastéride concernant d’éventuels risques de suicide en juin 2022. Certains experts ont remis en question le fondement de l’avertissement encadré, étant donné qu’il s’appuie sur des résultats anecdotiques rapportés par des patients plutôt que sur des essais prospectifs.

Il n'existe pas d'antidote spécifique connu en cas de surdosage de dutastéride, car le médicament est extrêmement sûr et bien toléré. Des études de recherche montrent que même à 100 fois la dose normale, le dutastéride n'est pas mortel. Le traitement du surdosage de dutastéride doit être basé sur les symptômes et doit être associé à des thérapies de soutien. La longue demi-vie d'élimination du dutastéride doit être prise en considération en cas de surdosage du médicament. Le dutastéride a été utilisé dans des études cliniques à des doses allant jusqu'à 40 mg/jour pendant une semaine (80 fois la dose thérapeutique) et 5 mg/jour pendant 6 mois (10 fois la dose thérapeutique) sans problèmes de sécurité significatifs ni effets secondaires supplémentaires.

Le dutastéride a été étudié en association avec le bicalutamide dans le traitement du cancer de la prostate.

Des essais cliniques en cours cherchent à déterminer si le dutastéride peut être un traitement efficace contre le trouble dysphorique prémenstruel (TDPM), car le dutastéride peut inhiber la conversion de la progestérone en alloprégnanolone , un métabolite neurostéroïde , qui peut être responsable de certains des symptômes débilitants du TDPM.

Le dutastéride appartient à une classe de médicaments appelés inhibiteurs de la 5α-réductase, qui bloquent l'action des enzymes 5α-réductase qui convertissent la testostérone en DHT. Il inhibe les trois formes de 5α-réductase et peut réduire les niveaux de DHT dans le sang jusqu'à 98 %. Plus précisément, il s'agit d'un inhibiteur compétitif , basé sur le mécanisme ( irréversible ), des trois isoformes de la 5α-réductase, types I , II et III ( IC ₅₀Info-bulle Concentration inhibitrice demi-maximaleLes valeurs sont de 3,9 nM pour le type I et de 1,8 nM pour le type II). Ceci est en contraste avec le finastéride, qui est également un inhibiteur irréversible de la 5α-réductase mais qui inhibe uniquement les isoenzymes de type II et III . En raison de cette différence, le dutastéride est capable d'obtenir une réduction des taux de DHT circulants allant jusqu'à 98 %, tandis que le finastéride est capable d'obtenir une réduction de seulement 65 à 70 %. Malgré la réduction différentielle des taux de DHT circulants, les deux médicaments diminuent les taux de DHT dans une mesure similaire d'environ 85 à 90 % dans la prostate , où l'isoforme de type II prédomine.

Étant donné que les 5α-réductases dégradent la testostérone en DHT, l’inhibition de ces enzymes pourrait théoriquement provoquer une augmentation de la testostérone. Une étude de 2018 a révélé que l’initiation d’inhibiteurs de la 5α-réductase n’entraînait pas d’augmentation constante des niveaux de testostérone. Parmi les études analysées, il n’y a eu aucun changement statistiquement significatif des niveaux de testostérone liés aux inhibiteurs de la 5α-réductase dans l’ensemble, bien que les hommes ayant des niveaux de testostérone de base inférieurs aient montré une augmentation.

En plus de l'inhibition de la production de DHT, les inhibiteurs de la 5α-réductase tels que le dutastéride sont également des inhibiteurs de la neurostéroïdogenèse , empêchant la biosynthèse médiée par la 5α-réductase de divers neurostéroïdes, notamment l'alloprégnanolone (à partir de la progestérone), le THDOCInfobulle tétrahydrodésoxycorticostérone(à partir de la désoxycorticostérone ) et du 3α-androstanediol (à partir de la testostérone). Ces neurostéroïdes sont de puissants modulateurs allostériques positifs du récepteur GABA _A et ont montré des effets antidépresseurs , anxiolytiques et pro-sexuels dans la recherche animale . Pour cette raison, la diminution de la production de neurostéroïdes est l'un des mécanismes hypothétiques du dysfonctionnement sexuel et de la dépression associés aux inhibiteurs de la 5α-réductase tels que le dutastéride.

La biodisponibilité orale du dutastéride est d'environ 60 %. La consommation avec de la nourriture n'a pas d'effet négatif sur son absorption . Les concentrations plasmatiques maximales surviennent 2 à 3 heures après l'administration. Le dutastéride est présent dans le sperme à des niveaux allant jusqu'à 3 ng/ml, sans effets significatifs sur les niveaux de DHT des partenaires sexuels. Le médicament est largement métabolisé dans le foie par le CYP3A4 . Il possède trois métabolites principaux : le 6'-hydroxydutastéride, le 4'-hydroxydutastéride et le 1,2-dihydrodutastéride. Les deux premiers sont formés par le CYP3A4 , tandis que le dernier ne l'est pas. une puissance inhibitrice de la 5α-réductase similaire à celle du dutastéride, tandis que les deux autres sont moins puissants. Le dutastéride a une demi-vie terminale ou d'élimination extrêmement longue d'environ 4 à 5 semaines. Sa demi-vie d'élimination est augmentée chez les personnes âgées (170 heures pour les hommes âgés de 20 à 49 ans, 300 heures pour les hommes âgés de plus de 70 ans). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les personnes âgées ni chez les patients atteints d'insuffisance rénale . En raison de sa longue demi-vie d'élimination, le dutastéride nécessite 5 à 6 mois pour atteindre des concentrations à l'état d'équilibre . Il reste également longtemps dans l'organisme après l'arrêt du traitement et peut être détecté jusqu'à 4 à 6 mois. Contrairement au dutastéride, le finastéride a une demi-vie terminale courte de seulement 5 à 8 heures. Le dutastéride est éliminé principalement dans les fèces (40 %) sous forme de métabolites. Une plus petite partie (5 %) est éliminée sous forme inchangée dans l' urine .

Le dutastéride, également connu sous le nom de N- [2,5-bis(trifluorométhyl)phényl]-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-ène-17β-carboxamide, est un stéroïde androstane synthétique et un 4-azastéroïde . C'est un analogue du finastéride dans lequel la fraction tert -butyl amide a été remplacée par un groupe 2,5- bis (trifluorométhyl)phényle .

Le dutastéride a été breveté en 1996 et a été décrit pour la première fois dans la littérature scientifique en 1997. Il a été approuvé par la FDA pour le traitement de l'HBP en novembre 2001 et a été introduit sur le marché américain l'année suivante sous le nom de marque Avodart. Le dutastéride a ensuite été introduit dans de nombreux autres pays, notamment en Europe et en Amérique du Sud. La protection par brevet du dutastéride a expiré en novembre 2015, de sorte que le médicament est depuis disponible aux États-Unis dans une variété de formulations génériques à faible coût .

Il a été approuvé pour le traitement de la perte de cheveux du cuir chevelu en Corée du Sud en 2009 et au Japon en 2015. Il n'a pas été approuvé pour cette indication aux États-Unis, bien qu'il soit souvent utilisé hors indication .

Le dutastéride est le nom générique du médicament Avodart et sa dénomination commune internationale , le nom adopté aux États-Unis , le nom approuvé au Royaume-Uni et le nom accepté au Japon .

Le dutastéride est vendu principalement sous le nom de marque Avodart, mais également en association avec la tamsulosine sous les noms de marque Combodart, Duodart et Jalyn. Le dutastéride est également disponible en Inde en association avec l'alfuzosine sous les noms de marque Alfusin-D et Dutalfa.

Le dutastéride est largement disponible dans le monde entier, notamment aux États-Unis, au Canada, au Royaume-Uni, en Irlande, en Europe, en Australie, en Afrique du Sud, en Amérique latine, en Asie et ailleurs. Il est disponible sous forme de médicament générique dans de nombreux pays, dont les États-Unis.