Finastéride

Le finastéride , vendu sous les noms de marque Proscar et Propecia entre autres, est un médicament utilisé pour traiter la perte de cheveux et l'hyperplasie bénigne de la prostate (HBP) chez les hommes. Il peut également être utilisé pour traiter la croissance excessive des cheveux chez les femmes. Il est généralement pris par voie orale, mais il existe des formulations topiques pour les patients souffrant de perte de cheveux, conçues pour minimiser l'exposition systémique en agissant spécifiquement sur les follicules pileux.

Le finastéride est un inhibiteur de la 5α-réductase et donc un antiandrogène . Il agit en diminuant la production de dihydrotestostérone (DHT) d'environ 70 %.

En plus de la DHT, la finastéride inhibe également la production de plusieurs neurostéroïdes anticonvulsivants, notamment l'alloprégnanolone , l'androstanediol et la tétrahydrodésoxycorticostérone .

Les effets indésirables du finastéride sont rares chez les hommes ayant déjà une prostate hypertrophiée ; cependant, certains hommes souffrent de dysfonctionnement sexuel , de dépression et d'augmentation mammaire . Chez certains hommes, le dysfonctionnement sexuel peut persister après l'arrêt du médicament. Il peut également masquer les premiers symptômes de certaines formes de cancer de la prostate .

Le finastéride a été breveté en 1984 et approuvé pour un usage médical en 1992. Il est disponible sous forme de médicament générique . En 2022, il était le 73e médicament le plus couramment prescrit aux États-Unis, avec plus de 9 millions d'ordonnances.

La finastéride a été utilisée pour le traitement de l'hyperplasie bénigne de la prostate (HBP) symptomatique chez les hommes présentant une hypertrophie de la prostate et pour le traitement de la perte de cheveux de type masculin (alopécie androgénétique) chez les hommes.

Les médecins prescrivent parfois du finastéride pour le traitement de l'hyperplasie bénigne de la prostate, connue familièrement sous le nom d'hypertrophie de la prostate . Le finastéride peut améliorer les symptômes associés à l'HBP, tels que la difficulté à uriner, le fait de se lever pendant la nuit pour uriner, l'hésitation au début et à la fin de la miction et la diminution du débit urinaire.

L'utilisation du médicament a montré des effets indésirables sexuels importants tels que la dysfonction érectile et une diminution du désir sexuel, en particulier lorsque des symptômes obstructifs dus à une hypertrophie de la prostate étaient présents.

Le finastéride est également utilisé pour traiter la calvitie masculine (alopécie androgénique) chez les hommes, une affection qui se développe chez jusqu'à 80 % des hommes caucasiens âgés de 70 ans et plus. Aux États-Unis, le finastéride et le minoxidil sont les deux seuls médicaments approuvés par la FDA pour le traitement de la perte de cheveux de type masculin en 2017. Le traitement au finastéride ralentit davantage la perte de cheveux et apporte une amélioration d'environ 30 % de la perte de cheveux après six mois de traitement, l'efficacité persistant tant que le médicament est pris. La prise de finastéride entraîne une réduction des taux de DHT au niveau du cuir chevelu et du sérum ; en abaissant les taux de DHT au niveau du cuir chevelu, le finastéride peut maintenir ou augmenter la quantité de cheveux terminaux en phase anagène en inhibant et parfois en inversant la miniaturisation du follicule pileux. Le finastéride est plus efficace sur la couronne , mais peut réduire la perte de cheveux dans toutes les zones du cuir chevelu. Le finastéride a également été testé pour la perte de cheveux chez les femmes ; cependant, les résultats n'étaient pas meilleurs que ceux du placebo. Le finastéride est moins efficace dans le traitement de la perte de cheveux du cuir chevelu que le dutastéride .

Chez les hommes âgés de 55 ans et plus, la finastéride diminue le risque de cancer de la prostate de bas grade , mais peut augmenter le risque de cancer de la prostate de haut grade et n’a aucun effet sur la survie globale.

Une étude de 2010 a révélé une réduction de 25 % du risque de cancer de la prostate avec un inhibiteur de la 5α-réductase. Une étude de suivi des demandes d'indemnisation Medicare des participants à un essai de 10 ans sur la prévention du cancer de la prostate suggère que la réduction du cancer de la prostate se maintient même après l'arrêt du traitement. Cependant, il a été constaté que les inhibiteurs de la 5α-réductase augmentent le risque de développer certaines formes rares mais agressives de cancer de la prostate (augmentation du risque de 27 %), bien que toutes les études n'aient pas observé cela. [ Aucun impact de l'inhibiteur de la 5α-réductase sur la survie n'a été constaté chez les personnes atteintes d'un cancer de la prostate.

Le finastéride s'est révélé efficace dans le traitement de l'hirsutisme (croissance excessive de poils sur le visage et/ou le corps) chez les femmes. Dans une étude portant sur 89 femmes atteintes d'hyperandrogénie due à un syndrome d'adrénarche persistant , le finastéride a entraîné une réduction de 93 % de l'hirsutisme facial et de 73 % de l'hirsutisme corporel après 2 ans de traitement. D'autres études utilisant le finastéride pour traiter l'hirsutisme ont également montré son efficacité.

Le finastéride est parfois utilisé dans le traitement hormonal substitutif des femmes transgenres en raison de ses effets antiandrogéniques , en association avec une forme d' œstrogène . Cependant, peu de recherches cliniques sur l'utilisation du finastéride à cette fin ont été menées et les preuves de sécurité ou d'efficacité sont limitées. De plus, la prudence est recommandée lors de la prescription de finastéride aux femmes transgenres, car le finastéride peut être associé à des effets secondaires tels que la dépression, l'anxiété et les idées suicidaires, symptômes qui sont particulièrement répandus dans la population transgenre et chez d'autres personnes déjà à haut risque.

Une revue Cochrane de 2010 sur la finastéride pour l'HBP a révélé que, chez les hommes dont l'âge moyen pondéré était de 62,4 ans, les effets indésirables sont rares chez les hommes ayant déjà une prostate hypertrophiée ; « néanmoins, les hommes prenant de la finastéride présentent un risque accru d'impuissance, de dysfonction érectile, de diminution de la libido et de troubles de l'éjaculation, par rapport au placebo. » En 2016 , de nouvelles preuves suggéraient que de tels effets, ainsi qu'une production perturbée de neurostéroïdes , pourraient persister après l'arrêt de l'utilisation de la finastéride.

La finastéride est contre-indiquée pendant la grossesse. La Food and Drug Administration recommande de reporter le don de sang ou de plasma pendant au moins un mois après la prise de la dernière dose de finastéride.

Français La FDA a ajouté un avertissement aux inhibiteurs de la 5α-réductase concernant un risque accru de cancer de la prostate de haut grade , car le traitement de l'HBP diminue le PSA ( antigène prostatique spécifique ), ce qui pourrait masquer le développement du cancer de la prostate. Bien que l'incidence globale du cancer du sein masculin dans les essais cliniques pour le finastéride 5 mg n'ait pas augmenté, il existe des rapports post-commercialisation de cancer du sein associé à son utilisation, bien que les preuves disponibles ne permettent pas de savoir s'il existe une relation de cause à effet entre le finastéride et ces cancers. Une méta-analyse de 2018 n'a trouvé aucun risque plus élevé de cancer du sein avec les inhibiteurs de la 5α-réductase. Certains hommes développent une gynécomastie (développement ou augmentation mammaire) après l'utilisation de finastéride. Le risque de gynécomastie avec les inhibiteurs de la 5α-réductase est faible, environ 1,5 %. Des symptômes dépressifs et des tendances suicidaires ont été signalés.

L'utilisation de finastéride est associée à un risque accru de dysfonctionnement sexuel , notamment de dysfonction érectile , de diminution de la libido et de dysfonctionnement éjaculatoire. une qualité de vie et à une capacité à entretenir une relation intime inférieures , et peuvent provoquer du stress dans les relations.

Les profils d’effets indésirables du finastéride sont quelque peu différents pour ses indications de perte de cheveux et d’HBP.

Les effets indésirables les plus courants du finastéride pris pour la perte de cheveux sont : diminution de la libido, dysfonction érectile et diminution de la quantité de sperme.

De plus, des cas de finastéride ont été signalés comme provoquant des problèmes sexuels qui persistent après l'arrêt du médicament. Une mise à jour de 2012 de l'étiquette de la FDA a fait état de rapports faisant état d'une diminution de la libido, de problèmes d'éjaculation et de difficultés à obtenir une érection qui ont persisté après l'arrêt du médicament. La mise à jour faisait également référence à des rapports faisant état de douleurs testiculaires et d'une « stérilité masculine et/ou d'une mauvaise qualité du sperme ».

Les effets indésirables sexuels les plus courants du finastéride dans l'HBP sont : difficulté à obtenir ou à maintenir une érection, diminution de la libido, diminution du volume de l'éjaculat et troubles de l'éjaculation.

Une étude Cochrane de 2010 a révélé que les hommes prenant du finastéride pour traiter l’HBP (dont l’âge moyen était de 62,4 ans) présentaient un risque accru d’impuissance, de dysfonction érectile (DE), de baisse de la libido et de troubles de l’éjaculation au cours de la première année de traitement. Les taux sont devenus indiscernables du placebo après 2 à 4 ans et ces effets secondaires se sont généralement atténués au fil du temps.

Le finastéride peut provoquer des effets indésirables persistants sur le plan sexuel, neurologique et physique chez un sous-ensemble d'hommes. Une méta-étude de 2019 a examiné la littérature sur la réversibilité des effets secondaires du finastéride. Elle a identifié trois études qui ont démontré une réversibilité totale des effets secondaires et onze qui décrivent des patients présentant des effets indésirables irréversibles. Les résultats les plus convaincants ont été obtenus dans une revue rétrospective portant sur environ 12 000 patients, selon laquelle 1,4 % de la cohorte a développé une dysfonction érectile persistante (une dysfonction érectile durant plus de 90 jours après le sevrage).

Des rapports d’effets indésirables à long terme après l’arrêt du traitement chez une certaine fraction d’anciens utilisateurs de finastéride ont conduit à l’hypothèse d’un syndrome post-finastéride (SSP), bien que certains membres de la communauté médicale se demandent s’il existe suffisamment de preuves pour étayer une relation causale entre l’utilisation de finastéride et le SSP.

Les personnes qui déclarent souffrir de PFS signalent des effets secondaires sexuels, neurologiques, hormonaux et psychologiques qui persistent pendant une période prolongée après l'arrêt du médicament. Les symptômes signalés comprennent une atrophie pénienne et des changements tissulaires, une diminution du volume et de la qualité de l'éjaculation, une diminution de la libido, un dysfonctionnement érectile, une perte de sensibilité pénienne, une diminution de la sensation d'orgasme, une peau sèche, des changements métaboliques, une perte musculaire et de force, une gynécomastie , une dépression, de l'anxiété, des crises de panique, de l'insomnie, de l'anhédonie , des problèmes de concentration, des troubles de la mémoire et des idées suicidaires . Une méta-analyse a trouvé une association significative entre l'utilisation de finastéride et la dépression post-arrêt, les idées suicidaires et le dysfonctionnement sexuel, mais la qualité des preuves était limitée.

Le statut du syndrome post-finastéride en tant que pathologie médicale légitime et distincte reste un sujet de débat. Un éditorial de 2019 du BMJ Certains ont soutenu qu'il présentait des caractéristiques communes avec d'autres « syndromes mystérieux » autodiagnostiqués tels que les Morgellons ou la sensibilité chimique multiple , tandis que d'autres, y compris certains membres de la communauté de recherche biomédicale, ont conclu, sur la base des preuves disponibles, qu'il s'agissait d'une maladie réelle et grave. Il n'existe aucun mécanisme biologique sous-jacent connu pour le syndrome proposé, et son incidence n'est pas claire. L'absence de critères diagnostiques clairs et la fraction de déclaration variable dans différents contextes de soins de santé rendent le problème difficile à évaluer.

En 2016, Merck était défendeur dans environ 1 370 poursuites en responsabilité du fait des produits , intentées par des clients qui prétendaient avoir subi des effets secondaires sexuels persistants après l'arrêt du traitement par la finastéride. La plupart des affaires ont été réglées en 2018, lorsque Merck a versé une somme forfaitaire de 4,3 millions de dollars américains à distribuer. En septembre 2019 , 25 affaires restaient en suspens aux États-Unis. En 2019, Reuters a rapporté que des rédactions erronées dans des documents judiciaires révélaient des allégations de plaignants selon lesquelles Merck avait eu connaissance d'effets secondaires persistants lors de ses essais cliniques initiaux, mais avait choisi de ne pas les divulguer dans les étiquettes d'avertissement.

Le finastéride a été étudié chez l'homme à des doses uniques allant jusqu'à 400 mg et à des doses continues allant jusqu'à 80 mg/jour pendant trois mois, sans effets indésirables observés. Il n'existe pas d'antidote spécifique recommandé en cas de surdosage de finastéride.

Aucune interaction médicamenteuse significative n’a été observée entre la finastéride et une sélection limitée de médicaments.

Le finastéride est un inhibiteur de la 5α-réductase . Il s'agit spécifiquement d'un inhibiteur sélectif des isoformes de type II et III de l' enzyme . En inhibant ces deux isozymes de la 5α-réductase, le finastéride réduit la formation de l' androgène puissant dihydrotestostérone (DHT) à partir de son précurseur testostérone dans certains tissus du corps tels que la prostate , la peau et les follicules pileux . En tant que tel, le finastéride est un type d' antiandrogène , ou plus spécifiquement, un inhibiteur de la synthèse des androgènes . Cependant, certains auteurs ne définissent pas le finastéride comme un « antiandrogène », un terme qui peut désigner plus spécifiquement les antagonistes du récepteur des androgènes .

Français Le finastéride entraîne une diminution des taux de DHT circulants d'environ 65 à 70 % avec une dose orale de 5 mg/jour et des taux de DHT dans la prostate jusqu'à 80 à 90 % avec une dose orale de 1 ou 5 mg/jour. Parallèlement, les taux circulants de testostérone augmentent d'environ 10 %, tandis que les concentrations locales de testostérone dans la prostate augmentent d'environ 7 fois et les taux locaux de testostérone dans les follicules pileux augmentent d'environ 27 à 53 %. Il a été constaté qu'une dose orale de finastéride de seulement 0,2 mg/jour permettait d'obtenir une suppression quasi maximale des taux de DHT (68,6 % pour 0,2 mg/jour par rapport à 72,2 % pour 5 mg/jour). Le finastéride ne supprime pas complètement la production de DHT car il n'a pas d'effets inhibiteurs significatifs sur l' isoenzyme 5α-réductase de type I , avec une puissance inhibitrice plus de 100 fois inférieure pour le type I par rapport au type II ( IC ₅₀Info-bulle Concentration inhibitrice demi-maximale= 313 nM et 11 nM, respectivement). Ceci est en contraste avec les inhibiteurs des trois isoenzymes de la 5α-réductase comme le dutastéride , qui peuvent réduire les niveaux de DHT dans l'ensemble du corps de plus de 99 %. En plus d'inhiber la 5α-réductase, il a également été découvert que le finastéride inhibe de manière compétitive la 5β-réductase (AKR1D1). Cependant, son affinité pour l'enzyme est sensiblement inférieure à celle de la 5α-réductase (un ordre de grandeur inférieur à celui de la 5α-réductase de type I ) et il est donc peu probable qu'elle ait une signification clinique.

En 2012, les tissus dans lesquels les différentes isozymes de la 5α-réductase sont exprimées ne sont pas entièrement clairs. Cela est dû au fait que différents chercheurs ont obtenu des résultats différents avec différents réactifs , méthodes et tissus examinés. Cependant, les différentes isozymes de la 5α-réductase semblent être largement exprimées, avec des tissus notables comprenant la prostate, les vésicules séminales , les testicules , les épididymes , la peau, les follicules pileux, le foie , les reins et le cerveau , entre autres.

En inhibant la 5α-réductase et en empêchant ainsi la production de DHT, la finastéride réduit la signalisation androgénique dans les tissus comme la prostate et le cuir chevelu. Dans la prostate, cela réduit le volume de la prostate, ce qui améliore l'HBP et réduit le risque de cancer de la prostate. La finastéride réduit le volume de la prostate de 20 à 30 % chez les hommes atteints d'hyperplasie bénigne de la prostate. L'inhibition de la 5α-réductase réduit également le poids de l'épididyme et diminue la motilité et la morphologie normale des spermatozoïdes dans l'épididyme.

Les neurostéroïdes comme le 3α-androstanediol (dérivé de la DHT) et l'alloprégnanolone (dérivé de la progestérone ) activent le récepteur GABA _A dans le cerveau ; comme le finastéride empêche la formation de neurostéroïdes, il fonctionne comme un inhibiteur de la neurostéroïdogenèse et peut contribuer à une réduction de l'activité du GABA _A. La réduction de l'activation du récepteur GABA _A par ces neurostéroïdes a été impliquée dans la dépression , l'anxiété et le dysfonctionnement sexuel .

Conformément au fait que la finastéride est un puissant inhibiteur de la 5α-réductase mais un faible inhibiteur de la 5β-réductase, le médicament diminue les taux circulants de stéroïdes réduits en 5α comme l'alloprégnanolone mais ne réduit pas les concentrations de stéroïdes réduits en 5β comme la prégnanolone . La prégnanolone agit comme un puissant modulateur allostérique positif du récepteur GABA _A de manière similaire à l'alloprégnanolone.

La biodisponibilité orale moyenne du finastéride est d'environ 65 %. L' absorption du finastéride n'est pas affectée par la nourriture. À l' état d'équilibre avec 1 mg/jour de finastéride, les concentrations maximales moyennes de finastéride étaient de 9,2 ng/mL (25 nmol/L). Inversement, après une dose unique de 5 mg de finastéride, les concentrations maximales moyennes de finastéride étaient de 37 ng/mL (99 nmol/L) et les concentrations plasmatiques ont augmenté de 47 à 54 % après 2,5 semaines d'administration quotidienne continue. Le volume de distribution du finastéride est de 76 L. Sa liaison aux protéines plasmatiques est de 90 %. Il a été constaté que le médicament traverse la barrière hémato-encéphalique , alors que les concentrations dans le sperme étaient indétectables.

Le finastéride est largement métabolisé dans le foie , d'abord par hydroxylation via le CYP3A4 , puis par l'aldéhyde déshydrogénase . Il possède deux métabolites principaux , qui sont les métabolites monohydroxylés à chaîne latérale tert - butyle et les métabolites d'acide monocarboxylique . Ces métabolites présentent environ 20 % de l'activité inhibitrice du finastéride sur la 5α-réductase. Par conséquent, les métabolites du finastéride ne sont pas particulièrement actifs. Le médicament a une demi-vie terminale de 5 à 6 heures chez les hommes adultes (18 à 60 ans) et une demi-vie terminale de 8 heures ou plus chez les hommes âgés (plus de 70 ans). Il est éliminé sous forme de métabolites à 57 % dans les selles et à 40 % dans les urines .

Le finastéride, également connu sous le nom de 17β-( N -tert-butylcarbamoyl)-4-aza-5α-androst-1-en-3-one, est un stéroïde androstane synthétique et un 4-azastéroïde . C'est un analogue des hormones stéroïdes androgènes comme la testostérone et la DHT. En tant que stéroïde non conjugué, le finastéride est un composé hautement lipophile .

En 1942, James Hamilton a observé que la castration prépubère prévient le développement ultérieur de la calvitie masculine chez les hommes matures. En 1974, Julianne Imperato-McGinley du Cornell Medical College de New York a assisté à une conférence sur les malformations congénitales. Elle a fait un rapport sur un groupe d' enfants intersexués des Caraïbes qui semblaient sexuellement ambigus à la naissance et qui ont été initialement élevés comme des filles, mais qui ont ensuite développé des organes génitaux masculins externes et d'autres caractéristiques masculines après le début de la puberté. Ces enfants, bien qu'élevés comme des filles jusqu'à la puberté, étaient généralement hétérosexuels et étaient appelés « Guevedoces » par leur communauté locale, ce qui signifie « pénis à douze ans » en espagnol. Son groupe de recherche a découvert que ces enfants partageaient une mutation génétique , provoquant une déficience de l'enzyme 5α-réductase et de l'hormone mâle dihydrotestostérone (DHT), qui s'est avérée être l'étiologie des anomalies du développement sexuel masculin. À maturité, on a observé que ces individus avaient une prostate plus petite et sous-développée, et qu'ils ne présentaient pas non plus de calvitie masculine.

En 1975, des copies de la présentation d'Imperato-McGinley ont été vues par P. Roy Vagelos , qui était alors responsable de la recherche fondamentale chez Merck . Il était intrigué par l'idée que des niveaux réduits de DHT conduisaient au développement de prostates plus petites. Le Dr Vagelos a alors cherché à créer un médicament qui pourrait imiter la maladie trouvée chez ces enfants pour traiter les hommes plus âgés atteints d'hyperplasie bénigne de la prostate.

Français La finastéride a été développée par Merck sous le nom de code MK-906. Une équipe dirigée par le chimiste Gary Rasmusson et le biologiste Jerry Brooks a développé des inhibiteurs potentiels de la 5α-réductase basés sur des inhibiteurs d'état de transition, en utilisant un processus itératif de conception moléculaire, de tests et de reconception. En 1992, la finastéride (5 mg) a été approuvée par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour le traitement de l'HBP, que Merck a commercialisé sous le nom de marque Proscar. Rasmusson et Brooks ont reçu le prix « Inventeur de l'année » de l'IPO en 1993 pour leurs travaux sur la finastéride. En 1997, Merck a réussi à obtenir l'approbation de la FDA pour une deuxième indication de la finastéride (1 mg) pour le traitement de la perte de cheveux de type masculin, qui a été commercialisée sous le nom de marque Propecia. Il s’agit du premier inhibiteur de la 5α-réductase à être introduit et il a été suivi par le dutastéride en 2001. La première étude sur le finastéride dans le traitement de l’hirsutisme chez les femmes a été publiée en 1994.

Finastéride est le nom générique du médicament et sa DCIInfo-bulle Nom Commun International, États-UnisInfo-bulle Nom adopté aux États-Unis, INTERDICTIONInfo-bulle Nom approuvé par le Royaume-Uni, et JANInfo-bulle Nom accepté en japonais, tandis que la finastéride est son DCFTooltip Dénomination Commune Française. Il est également connu sous ses anciens noms de code de développement MK-906 , YM-152 et L-652,931 .

Le finastéride est commercialisé principalement sous les noms de marque Propecia, pour la perte de cheveux, et Proscar, pour l'HBP, tous deux des produits de Merck & Co. [ Propecia contient 1 mg de finastéride et Proscar 5 mg. Le brevet de Merck sur le finastéride pour le traitement de l'HBP a expiré en juin 2006. Merck a obtenu un brevet distinct pour l'utilisation du finastéride pour traiter la perte de cheveux, qui a expiré en novembre 2013. Le finastéride est également commercialisé sous diverses autres marques dans le monde.

De 2005 à 2009, l' Agence mondiale antidopage a interdit la finastéride car il a été découvert que le médicament pouvait être utilisé pour masquer l'abus de stéroïdes . Il a été retiré de la liste à compter du 1er janvier 2009, après que des améliorations dans les méthodes de test ont rendu l'interdiction inutile. Parmi les athlètes qui ont utilisé la finastéride et ont été bannis de la compétition internationale figurent le coureur de skeleton Zach Lund , le bobeur Sebastien Gattuso , le footballeur Romário et le gardien de but de hockey sur glace José Théodore .

La Food and Drug Administration des États-Unis recommande de reporter le don de sang ou de plasma pendant au moins un mois après la prise de la dernière dose de finastéride. Le Royaume-Uni dispose également d'une période de report d'un mois.

Des recherches préliminaires suggèrent que le finastéride topique peut être efficace dans le traitement de la perte de cheveux . Le finastéride topique, comme la préparation orale, réduit la DHT sérique.

La DHT pourrait être impliquée dans la cause de l'acné , et les inhibiteurs de la 5α-réductase pourraient être efficaces dans le traitement de cette affection. Une petite étude rétrospective a rapporté que la finastéride était efficace dans le traitement de l'acné chez les femmes ayant des niveaux normaux de testostérone . Un essai contrôlé randomisé a révélé que la finastéride était moins efficace que la flutamide ou une pilule contraceptive à base d'éthinylestradiol/acétate de cyprotérone dans le traitement de l'acné chez les femmes ayant des niveaux élevés d'androgènes .

Les androgènes et les œstrogènes peuvent être impliqués dans la cause de l'hidradénite suppurée (acné inverse). Deux séries de cas ont rapporté que la finastéride est efficace dans le traitement de l'hidradénite suppurée chez les filles et les femmes.

La finastéride et d’autres antiandrogènes pourraient être utiles dans le traitement du trouble obsessionnel-compulsif , mais des recherches supplémentaires sont nécessaires.