Worldlex Wiki La protéine prion principale ( PrP ) est codée dans le corps humain par le gène PRNP également connu sous le nom de CD230 ( cluster of differentiation 230). L'expression de la protéine est principalement prédominante dans le système nerveux, mais se produit dans de nombreux autres tissus du corps.
Français La protéine peut exister sous plusieurs isoformes : la forme normale PrP C et la forme résistante aux protéases appelée PrP Res comme la PrP Sc responsable de maladies (tremblante) et une isoforme située dans les mitochondries . La version mal repliée PrP Sc est associée à une variété de troubles cognitifs et de maladies neurodégénératives comme chez les animaux : tremblante ovine , encéphalopathie spongiforme bovine (ESB, maladie de la vache folle), encéphalopathie spongiforme féline , encéphalopathie transmissible du vison (ETM), encéphalopathie des ongulés exotiques , maladie débilitante chronique (MDC) qui affecte les cerfs ; et chez l'homme : maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ), insomnie familiale mortelle (IFF), syndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker (SGS), kuru et variante de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (vMCJ). Il existe des similitudes entre le kuru, que l'on pense être dû à l'ingestion humaine d'individus malades, et la vMCJ, que l'on pense être due à l'ingestion humaine de produits bovins contaminés par l'ESB.
Gène
Le gène PRNP humain est situé sur le bras court (p) du chromosome 20 entre l'extrémité (terminus) du bras et la position 13, de la paire de bases 4 615 068 à la paire de bases 4 630 233.
Structure
La PrP est hautement conservée chez les mammifères, ce qui donne du crédit à l'application des conclusions tirées d'animaux de laboratoire tels que les souris. La comparaison entre les primates est particulièrement similaire, avec une similarité de séquences d'acides aminés comprise entre 92,9 et 99,6 % . La structure protéique humaine se compose d'un domaine globulaire avec trois hélices α et une feuille β antiparallèle à deux brins , une queue NH2 - terminale et une courte queue COOH-terminale . Une ancre membranaire de glycophosphatidylinositol (GPI) au niveau du COOH-terminal attache la PrP aux membranes cellulaires , ce qui s'avère essentiel à la transmission du changement de conformation ; la PrP sécrétée dépourvue du composant d'ancrage n'est pas affectée par l'isoforme infectieuse.
La séquence primaire de la PrP est de 253 acides aminés bien avant la modification post-traductionnelle . Les séquences de signal dans les extrémités amino- et carboxy -terminales sont supprimées après la traduction, ce qui donne une longueur mature de 208 acides aminés. Pour la PrP humaine et du hamster doré , deux sites glycosylés existent sur les hélices 2 et 3 à Asn 181 et Asn197. La PrP murine a des sites de glycosylation comme Asn180 et Asn196. Une liaison disulfure existe entre Cys 179 de la deuxième hélice et Cys214 de la troisième hélice (numérotation C de la PrP humaine ).
L'ARN messager PrP contient une structure pseudo-nœud ( pseudo-nœud prion ), qui serait impliquée dans la régulation de la traduction de la protéine PrP .
Liaison de ligand
Le mécanisme de conversion conformationnelle en isoforme de la tremblante est supposé être une protéine ligand insaisissable , mais jusqu'à présent, aucun composé de ce type n'a été identifié. Cependant, de nombreuses recherches ont été menées sur les candidats et leur interaction avec la PrP C .
Le cuivre , le zinc , le manganèse et le nickel sont des ligands confirmés de la PrP qui se lient à sa région d'octarépétation. La liaison du ligand provoque un changement de conformation dont l'effet est inconnu. La liaison des métaux lourds à la PrP a été liée à la résistance au stress oxydatif résultant de la toxicité des métaux lourds .
PrPC(isoforme cellulaire normale)
La fonction précise de la PrP n'est pas encore connue. Elle pourrait jouer un rôle dans le transport du cuivre ionique dans les cellules à partir de l'environnement environnant. Les chercheurs ont également proposé des rôles pour la PrP dans la signalisation cellulaire ou dans la formation de synapses . La PrP C se fixe à la surface externe de la membrane cellulaire par un ancrage glycosylphosphatidylinositol à son extrémité C-terminale Ser 231.
La protéine prion contient cinq répétitions d'octapeptides avec la séquence PHGGGWGQ (bien que la première répétition ait la séquence PQGGGGWGQ légèrement modifiée et déficiente en histidine ). On pense que cela génère un domaine de liaison au cuivre via des atomes d'azote dans les chaînes latérales imidazole d'histidine et des azotes amides déprotonés des 2e et 3e glycines dans la répétition. La capacité à lier le cuivre dépend donc du pH . La RMN montre que la liaison du cuivre entraîne un changement de conformation au niveau du N-terminus .
PrPSc(tremblante) isoforme
PrP Sc est un isoforme conformationnel de PrP C , mais cette orientation a tendance à s'accumuler dans des agrégats compacts et résistants aux protéases dans le tissu nerveux. L'isoforme anormale de PrP Sc a une structure secondaire et tertiaire différente de PrP C , mais une séquence primaire identique. Alors que PrP C a des domaines largement alpha-hélicoïdaux et désordonnés, PrP Sc n'a pas d'hélice alpha et un noyau de fibrilles amyloïdes composé d'un empilement de molécules de PrP collées ensemble par des feuillets bêta intermoléculaires parallèles dans le registre. Ce repliement rend l'isoforme de PrP Sc extrêmement résistante à la protéolyse .
La propagation de la PrP Sc est un sujet de grand intérêt, car son accumulation est une cause pathologique de neurodégénérescence . Sur la base de la nature progressive des encéphalopathies spongiformes, l'hypothèse prédominante postule que le changement par rapport à la PrP C normale est causé par la présence et l'interaction avec la PrP Sc . Des études dans lesquelles des souris PRNP -knockout sont résistantes à l'introduction de la PrP Sc . Malgré l'acceptation généralisée de l'hypothèse de conversion de conformation, certaines études atténuent les affirmations d'un lien direct entre la PrP Sc et la cytotoxicité .
Les polymorphismes des sites 136, 154 et 171 sont associés à une sensibilité variable à la tremblante ovine . (Ces sites ovins correspondent aux sites humains 133, 151 et 168.) Les polymorphismes de la forme PrP-VRQ et de la forme PrP-ARQ sont associés à une sensibilité accrue, tandis que la forme PrP-ARR est associée à une résistance. Le Plan national de lutte contre la tremblante du Royaume-Uni vise à éliminer ces polymorphismes de la tremblante en augmentant la fréquence de l'allèle résistant. Cependant, les polymorphismes PrP-ARR sont sensibles à la tremblante atypique, ce qui peut donc s'avérer infructueux.
Fonction
Système nerveux
La forte association avec les maladies neurodégénératives soulève de nombreuses questions sur la fonction de la PrP dans le cerveau. Une approche courante consiste à utiliser des souris transgéniques et déficientes en PrP pour étudier les déficiences et les différences. Les premières tentatives ont produit deux souches de souris déficientes en PrP qui ne présentent aucune différence physiologique ou développementale lorsqu'elles sont soumises à une série de tests. Cependant, des souches plus récentes ont montré des anomalies cognitives significatives.
À mesure que les souris null vieillissent, une perte marquée de cellules de Purkinje dans le cervelet entraîne une diminution de la coordination motrice. Cependant, cet effet n'est pas le résultat direct de l'absence de PrP, mais plutôt d'une expression accrue du gène Doppel . D'autres différences observées incluent une réponse au stress réduite et une exploration accrue de nouveaux environnements.
Le rythme circadien est altéré chez les souris null. l'insomnie familiale fatale est le résultat d'une mutation ponctuelle dans le PRNP au niveau du codon 178, ce qui corrobore l'implication de la PrP dans les cycles veille-sommeil. De plus, une régulation circadienne a été démontrée dans l'ARNm de la PrP, qui effectue des cycles réguliers avec le jour et la nuit.
Mémoire
Alors que les souris null présentent une capacité d'apprentissage et une mémoire à court terme normales , des déficits de consolidation de la mémoire à long terme ont été démontrés. Comme pour l'ataxie , cela est attribuable à l'expression du gène Doppel. Cependant, l'apprentissage spatial , une fonction principalement hippocampique, est diminué chez les souris null et peut être récupéré avec la réintégration de PrP dans les neurones ; cela indique que la perte de fonction de PrP en est la cause. L'interaction de PrP hippocampique avec la laminine (LN) est essentielle dans le traitement de la mémoire et est probablement modulée par les kinases PKA et ERK1/2.
Plusieurs études de population viennent étayer le rôle de la PrP dans la formation de la mémoire. Un test réalisé sur des jeunes humains en bonne santé a montré une capacité de mémoire à long terme accrue associée à un génotype MM ou MV par rapport à VV. du syndrome de Down présentant une seule substitution de valine ont été associés à un déclin cognitif plus précoce. Plusieurs polymorphismes de la PRNP ont été associés à une déficience cognitive chez les personnes âgées ainsi qu'à un déclin cognitif plus précoce. Toutes ces études ont examiné les différences du codon 129, indiquant son importance dans la fonctionnalité globale de la PrP, en particulier en ce qui concerne la mémoire.
Neurones et synapses
La PrP est présente dans les compartiments pré- et post-synaptiques, avec la plus grande concentration dans la partie pré-synaptique. Compte tenu de cela et de la série d'influences comportementales de la PrP, les fonctions et interactions des cellules neuronales présentent un intérêt particulier. Sur la base du ligand de cuivre, une fonction proposée fait de la PrP un tampon de cuivre pour la fente synaptique . Dans ce rôle, la protéine pourrait servir soit de mécanisme d'homéostasie du cuivre , soit de modulateur du calcium, soit de capteur de cuivre ou de stress oxydatif. La perte de fonction de la PrP a été liée à la potentialisation à long terme (LTP). Cet effet peut être positif ou négatif et est dû à des changements dans l'excitabilité neuronale et la transmission synaptique dans l' hippocampe .
Certaines recherches indiquent que la PrP est impliquée dans le développement neuronal, la différenciation et la croissance des neurites . La voie de transduction du signal activée par la PrP est associée à la croissance des axones et des dendritiques avec une série de kinases.
Système immunitaire
Bien que la plupart des recherches soient concentrées sur la présence de PrP dans le système nerveux, elle est également abondante dans les tissus du système immunitaire. Les cellules immunitaires PrP comprennent les cellules souches hématopoïétiques, les compartiments lymphoïdes et myéloïdes matures et certains lymphocytes ; elle a également été détectée dans les cellules tueuses naturelles , les plaquettes et les monocytes . L'activation des lymphocytes T s'accompagne d'une forte régulation positive de PrP, bien que cela ne soit pas nécessaire. L'absence de réponse immunitaire aux encéphalopathies spongiformes transmissibles (EST), maladies neurodégénératives causées par les prions, pourrait provenir de la tolérance à PrP Sc .
Muscles, foie et hypophyse
Les souris PrP-null fournissent des indices sur leur rôle dans la physiologie musculaire lorsqu'elles sont soumises à un test de nage forcée , qui a montré une activité locomotrice réduite. Les souris vieillissantes avec une surexpression de PRNP ont montré une dégradation significative du tissu musculaire.
Bien que présente, de très faibles concentrations de PrP existent dans le foie et pourraient être associées à une fibrose hépatique. Il a été démontré que la présence de PrP dans l'hypophyse affecte la fonction neuroendocrine chez les amphibiens, mais on sait peu de choses sur la PrP hypophysaire des mammifères.
Cellulaire
L'expression variable de la PrP au cours du cycle cellulaire a conduit à des spéculations sur son implication dans le développement. Un large éventail d'études a été mené pour examiner le rôle de la PrP dans la prolifération, la différenciation, la mort et la survie des cellules. L'engagement de la PrP a été lié à l'activation de la transduction du signal .
La modulation des voies de transduction du signal a été démontrée dans la réticulation avec des anticorps et la liaison à un ligand (hop/STI1 ou cuivre). Étant donné la diversité des interactions, des effets et de la distribution, la PrP a été proposée comme une protéine de surface dynamique fonctionnant dans les voies de signalisation. Des sites spécifiques le long de la protéine se lient à d'autres protéines, biomolécules et métaux. Ces interfaces permettent à des ensembles spécifiques de cellules de communiquer en fonction du niveau d'expression et du microenvironnement environnant. L'ancrage sur un radeau GPI dans la bicouche lipidique étaye les affirmations d'une fonction d'échafaudage extracellulaire .
Maladies causées par un mauvais repliement de la PrP
Plus de 20 mutations du gène PRNP ont été identifiées chez des personnes atteintes de maladies à prions héréditaires , parmi lesquelles :
- Maladie de Creutzfeldt-Jakob – l’acide glutamique -200 est remplacé par la lysine tandis que la valine est présente dans l’acide aminé 129
- Syndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker – généralement un changement du codon 102 de la proline à la leucine
- insomnie familiale mortelle – l’acide aspartique -178 est remplacé par l’asparagine tandis que la méthionine est présente dans l’acide aminé 129
La conversion de la conformation PrP C en conformation PrP Sc est le mécanisme de transmission des encéphalopathies spongiformes transmissibles (EST) neurodégénératives mortelles. Cela peut provenir de facteurs génétiques, d'une infection d'une source externe ou spontanément pour des raisons inconnues. L'accumulation de PrP Sc correspond à la progression de la neurodégénérescence et en est la cause proposée. Certaines mutations PRNP entraînent un changement d' acides aminés simples (les éléments constitutifs des protéines) dans la protéine prion. D'autres insèrent des acides aminés supplémentaires dans la protéine ou provoquent la fabrication d'une protéine anormalement courte. Ces mutations amènent la cellule à fabriquer des protéines prions avec une structure anormale. La protéine anormale PrP Sc s'accumule dans le cerveau et détruit les cellules nerveuses, ce qui conduit aux caractéristiques mentales et comportementales des maladies à prions.
Plusieurs autres modifications du gène PRNP (appelées polymorphismes) ne provoquent pas de maladies à prions, mais peuvent affecter le risque de développer ces maladies ou modifier l'évolution des troubles. Un allèle qui code pour une variante PRNP, G127V, confère une résistance au kuru .
De plus, certaines maladies à prions peuvent être transmises à partir de sources externes de PrP Sc .
- La tremblante du mouton – une maladie neurodégénérative mortelle chez les moutons, non transmissible à l’homme
- Encéphalopathie spongiforme bovine (maladie de la vache folle) – maladie neurodégénérative mortelle chez les vaches, qui peut être transmise à l’homme par ingestion de tissu cérébral, médullaire ou digestif d’une vache infectée
- Kuru – EST chez l'homme, transmise par cannibalisme funéraire. En général, les membres de la famille touchés recevaient, selon la tradition, des parties du système nerveux central lors de la consommation des membres décédés de la famille.
La maladie d'Alzheimer
La protéine PrP C est l'un des nombreux récepteurs cellulaires des oligomères bêta-amyloïdes solubles (Aβ), qui sont canoniquement impliqués dans la maladie d'Alzheimer . Ces oligomères sont composés de plaques Aβ plus petites et sont les plus dommageables pour l'intégrité d'un neurone . Le mécanisme précis par lequel les oligomères Aβ solubles induisent directement la neurotoxicité est inconnu et la suppression expérimentale de PRNP chez les animaux a donné lieu à plusieurs résultats contradictoires. Lorsque des oligomères Aβ ont été injectés dans les ventricules cérébraux d'un modèle murin d'Alzheimer, la suppression de PRNP n'a pas offert de protection, seuls les anticorps anti-PrP C ont empêché les déficits de mémoire à long terme et d'apprentissage spatial . Cela suggérerait soit une relation inégale entre le PRNP et la neurodégénérescence médiée par les oligomères Aβ, soit une signification relationnelle spécifique au site. Français Dans le cas de l'injection directe d'oligomères Aβ dans l' hippocampe , les souris PRNP -knockout se sont avérées indiscernables du témoin en ce qui concerne les taux de mortalité neuronale et les mesures de plasticité synaptique . Il a en outre été découvert que les oligomères Aβ se lient à PrP C au niveau de la densité postsynaptique , suractivant indirectement le récepteur NMDA via l' enzyme Fyn , entraînant une excitotoxicité . Les oligomères Aβ solubles se lient également à PrP C au niveau des épines dendritiques , formant un complexe avec Fyn et activant excessivement tau , une autre protéine impliquée dans la maladie d'Alzheimer. Comme le gène FYN code pour l'enzyme Fyn, les souris FYN-knockout ne présentent ni événements excitotoxiques ni rétrécissement des épines dendritiques lorsqu'elles sont injectées avec des oligomères Aβ. Chez les mammifères, la signification fonctionnelle complète du PRNP reste floue, car la suppression du PRNP a été mise en œuvre de manière prophylactique par l'industrie bovine sans danger apparent. Chez la souris, cette même suppression varie phénotypiquement entre les lignées de souris atteintes de la maladie d'Alzheimer, car les souris hAPPJ20 et les souris TgCRND8 présentent une légère augmentation de l'activité épileptique , contribuant à des résultats contradictoires lors de l'examen des taux de survie à la maladie d'Alzheimer. Il convient de noter que la suppression du PRNP dans APPswe et SEN1dE9, deux autres modèles transgéniques de la maladie d'Alzheimer, a atténué le phénotype de mort induite par l'épilepsie observé dans un sous-ensemble de ces animaux. Prises collectivement, des preuves récentes suggèrent que le PRNP pourrait être important pour conduire les effets neurotoxiques des oligomères Aβ solubles et l'état de maladie émergent de la maladie d'Alzheimer.
Chez l'homme, le polymorphisme méthionine / valine au codon 129 du PRNP (rs1799990) est le plus étroitement associé à la maladie d'Alzheimer. de l'allèle variant V (VV et MV) présentent un risque réduit de 13 % de développer la maladie d'Alzheimer par rapport à l' homozygote méthionine (MM). Cependant, les effets protecteurs des porteurs de l'allèle variant V ont été observés exclusivement chez les Caucasiens . Le risque réduit chez les porteurs de l'allèle V est en outre limité à la maladie d'Alzheimer à apparition tardive (≥ 65 ans). Le PRNP peut également interagir fonctionnellement avec les polymorphismes de deux autres gènes impliqués dans la maladie d'Alzheimer, PSEN1 et APOE , pour aggraver le risque de maladie d'Alzheimer et de maladie de Creutzfeldt-Jakob sporadique . Une mutation ponctuelle sur le codon 102 du PRNP a contribué au moins en partie à la démence frontotemporale atypique de trois patients distincts au sein de la même famille, suggérant un nouveau phénotype pour le syndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker . La même étude a proposé le séquençage du PRNP dans les cas de démence diagnostiquée de manière ambiguë, car les différentes formes de démence peuvent s'avérer difficiles à diagnostiquer de manière différentielle .
Recherche
En 2006, on a signalé la production de bovins dépourvus de la forme C de la protéine principale du prion (PrP), qui étaient résistants à la propagation du prion sans anomalies apparentes du développement. Outre l'étude de produits bovins exempts de protéines prions, une autre utilisation pourrait être la fabrication de produits pharmaceutiques à usage humain à partir de leur sang sans risque de contamination de ces produits par l'agent infectieux responsable de la vache folle.
Interactions
Il existe une forte interaction entre la PrP et la protéine cochaperonne Hop ( protéine organisatrice Hsp70 / Hsp90 ; également appelée STI1 (protéine induite par le stress 1)).