Dextroamphétamine

^NY (qu'est-ce que c'est ?)

La dextroamphétamine ( DCI : dexamfétamine ) est un puissant stimulant du système nerveux central (SNC) et un énantiomère de l'amphétamine qui est principalement prescrit pour le traitement du trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité (TDAH) et de la narcolepsie . Elle a également été utilisée de manière illicite pour améliorer les performances cognitives et sportives , ainsi que comme aphrodisiaque et euphorisant . La dextroamphétamine est généralement considérée comme le stimulant prototypique .

La molécule d'amphétamine existe sous la forme de deux énantiomères, la lévoamphétamine et la dextroamphétamine. La dextroamphétamine est l' énantiomère dextrogyre , ou « droitier », et présente des effets plus prononcés sur le système nerveux central que la lévoamphétamine. Le sulfate de dextroamphétamine pharmaceutique est disponible sous forme de médicament de marque et générique dans diverses formes posologiques . La dextroamphétamine est parfois prescrite sous forme de promédicament inactif, la lisdexamfétamine , qui est convertie en dextroamphétamine après absorption.

Les effets secondaires de la dextroamphétamine à des doses thérapeutiques comprennent, entre autres, une élévation de l'humeur , une diminution de l'appétit , une bouche sèche , un grincement excessif des dents , des maux de tête , une accélération du rythme cardiaque , une augmentation de l'état de veille ou de l'insomnie , de l'anxiété et de l'irritabilité . À des doses excessivement élevées, une psychose (c'est-à-dire des hallucinations , des délires ), une dépendance et une dégradation musculaire rapide peuvent survenir. Cependant, chez les personnes souffrant de troubles psychotiques préexistants, il peut y avoir un risque de psychose même à des doses thérapeutiques.

La dextroamphétamine, comme d'autres amphétamines, provoque ses effets stimulants via plusieurs actions distinctes : elle inhibe ou inverse les protéines transporteuses des neurotransmetteurs monoamines (à savoir les transporteurs de sérotonine , de noradrénaline et de dopamine ) soit via le récepteur 1 associé aux amines traces (TAAR1) soit de manière indépendante de TAAR1 lorsque les concentrations cytosoliques des neurotransmetteurs monoamines sont élevées et elle libère ces neurotransmetteurs des vésicules synaptiques via le transporteur vésiculaire de monoamine 2. [ les amines traces humaines , en particulier la phénéthylamine et la N -méthylphénéthylamine , cette dernière étant un isomère d'amphétamine produit dans le corps humain. Elle est disponible sous forme de médicament générique . En 2022, les sels mixtes d'amphétamine (Adderall) étaient le 14e médicament le plus couramment prescrit aux États-Unis, avec plus de 34 millions d'ordonnances.

La dextroamphétamine est utilisée pour traiter le trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité (TDAH) et la narcolepsie (un trouble du sommeil ), et est parfois prescrite hors indication pour la dépression et l'obésité .

L'exposition à long terme aux amphétamines à des doses suffisamment élevées chez certaines espèces animales est connue pour produire un développement anormal du système dopaminergique ou des lésions nerveuses, mais, chez les humains atteints de TDAH, l'utilisation à long terme d'amphétamines pharmaceutiques à des doses thérapeutiques semble améliorer le développement du cerveau et la croissance nerveuse. Des revues d' études d' imagerie par résonance magnétique (IRM) suggèrent qu'un traitement à long terme aux amphétamines diminue les anomalies de la structure et de la fonction cérébrales observées chez les sujets atteints de TDAH et améliore la fonction dans plusieurs parties du cerveau, telles que le noyau caudé droit des noyaux gris centraux .

Français Des revues de la recherche sur les stimulants cliniques ont établi l'innocuité et l'efficacité de l'utilisation continue d'amphétamines à long terme pour le traitement du TDAH. Des essais contrôlés randomisés de thérapie par stimulants continus pour le traitement du TDAH s'étalant sur 2 ans ont démontré l'efficacité et l'innocuité du traitement. Deux revues ont indiqué que la thérapie par stimulants continus à long terme pour le TDAH est efficace pour réduire les principaux symptômes du TDAH (c.-à-d. l'hyperactivité, l'inattention et l'impulsivité), améliorer la qualité de vie et la réussite scolaire, et produire des améliorations dans un grand nombre de résultats fonctionnels dans 9 catégories de résultats liés aux études, au comportement antisocial , à la conduite, à la consommation de drogues non médicinales, à l'obésité, à la profession, à l'estime de soi , à l'utilisation des services (c.-à-d. les services scolaires, professionnels, de santé, financiers et juridiques) et à la fonction sociale. revue systématique méta-analytique de 2024 a signalé des améliorations modérées de la qualité de vie lorsque le traitement aux amphétamines est utilisé pour le TDAH. Une revue a mis en évidence un essai contrôlé randomisé de neuf mois sur le traitement aux amphétamines pour le TDAH chez les enfants qui a constaté une augmentation moyenne de 4,5 points de QI , une augmentation continue de l'attention et une diminution continue des comportements perturbateurs et de l'hyperactivité. Une autre revue a indiqué que, sur la base des études de suivi les plus longues menées à ce jour, une thérapie stimulante à vie qui commence pendant l'enfance est continuellement efficace pour contrôler les symptômes du TDAH et réduit le risque de développer un trouble de consommation de substances à l'âge adulte. Une revue systématique méta-analytique de 2025 portant sur 113 essais contrôlés randomisés a démontré que les médicaments stimulants amélioraient significativement les principaux symptômes du TDAH chez les adultes sur une période de trois mois, avec une bonne acceptabilité par rapport à d'autres traitements pharmacologiques et non pharmacologiques.

Les modèles de TDAH suggèrent qu'il est associé à des déficiences fonctionnelles dans certains des systèmes de neurotransmetteurs du cerveau ; ces déficiences fonctionnelles impliquent une neurotransmission de la dopamine altérée dans la projection mésocorticolimbique et une neurotransmission de la noradrénaline dans les projections noradrénergiques du locus coeruleus au cortex préfrontal . Les stimulants comme le méthylphénidate et l'amphétamine sont efficaces dans le traitement du TDAH car ils augmentent l'activité des neurotransmetteurs dans ces systèmes. Environ 80 % des personnes qui utilisent ces stimulants constatent une amélioration des symptômes du TDAH. Les enfants atteints de TDAH qui utilisent des médicaments stimulants ont généralement de meilleures relations avec leurs pairs et les membres de leur famille, réussissent mieux à l'école, sont moins distraits et impulsifs et ont une plus longue durée d'attention. Les revues Cochrane sur le traitement du TDAH chez les enfants, les adolescents et les adultes avec des amphétamines pharmaceutiques ont indiqué que des études à court terme ont démontré que ces médicaments diminuent la gravité des symptômes, mais qu'ils ont des taux d'arrêt plus élevés que les médicaments non stimulants en raison de leurs effets secondaires indésirables . Une revue Cochrane sur le traitement du TDAH chez les enfants atteints de troubles des tics tels que le syndrome de Gilles de la Tourette a indiqué que les stimulants en général n'aggravent pas les tics , mais que des doses élevées de dextroamphétamine pourraient exacerber les tics chez certains individus.

La narcolepsie est un trouble chronique du sommeil associé à une somnolence diurne excessive, à une cataplexie et à une paralysie du sommeil . Les patients atteints de narcolepsie sont diagnostiqués comme étant de type 1 ou de type 2, seuls les premiers présentant des symptômes de cataplexie. La narcolepsie de type 1 résulte de la perte d'environ 70 000 neurones libérant de l'orexine dans l' hypothalamus latéral , ce qui entraîne une réduction significative des taux d'orexine cérébrospinale ; cette réduction est un biomarqueur diagnostique de la narcolepsie de type 1. Les neurones à orexine hypothalamiques latéraux innervent chaque composant du système d'activation réticulaire ascendant (ARAS), qui comprend les noyaux noradrénergiques , dopaminergiques , histaminergiques et sérotoninergiques qui favorisent l'éveil .

Le mode d'action thérapeutique de l'amphétamine dans la narcolepsie implique principalement l'augmentation de l' activité du neurotransmetteur monoamine dans l'ARAS. Cela comprend les neurones noradrénergiques du locus coeruleus , les neurones dopaminergiques de l' aire tegmentale ventrale , les neurones histaminergiques du noyau tubéromammillaire et les neurones sérotoninergiques du noyau dorsal du raphé . La dextroamphétamine, l'énantiomère le plus dopaminergique de l'amphétamine, est particulièrement efficace pour favoriser l'éveil car la libération de dopamine a la plus grande influence sur l'activation corticale et l'éveil cognitif, par rapport aux autres monoamines. En revanche, la lévoamphétamine peut avoir un effet plus important sur la cataplexie, un symptôme plus sensible aux effets de la noradrénaline et de la sérotonine. Les noyaux noradrénergiques et sérotoninergiques de l'ARAS sont impliqués dans la régulation du cycle du sommeil paradoxal et fonctionnent comme des cellules « REM-off », l'effet de l'amphétamine sur la noradrénaline et la sérotonine contribuant à la suppression du sommeil paradoxal et à une possible réduction de la cataplexie à fortes doses.

Français La ligne directrice de pratique clinique 2021 de l' American Academy of Sleep Medicine (AASM) recommande conditionnellement la dextroamphétamine pour le traitement de la narcolepsie de type 1 et de type 2. Le traitement par amphétamines pharmaceutiques est généralement moins préféré par rapport à d'autres stimulants (par exemple, le modafinil ) et est considéré comme une option de traitement de troisième intention . Les revues médicales indiquent que l'amphétamine est sûre et efficace pour le traitement de la narcolepsie. L'amphétamine semble être la plus efficace pour améliorer les symptômes associés à l'hypersomnolence , trois revues constatant des réductions cliniquement significatives de la somnolence diurne chez les patients atteints de narcolepsie. De plus, ces revues suggèrent que l'amphétamine peut améliorer les symptômes de la cataplexie de manière dose-dépendante. Cependant, la qualité des preuves à l'appui de ces résultats est faible et se reflète par conséquent dans la recommandation conditionnelle de l'AASM concernant la dextroamphétamine comme option de traitement pour la narcolepsie.

Français En 2015, une revue systématique et une méta-analyse d' essais cliniques de haute qualité ont révélé que, lorsqu'elle est utilisée à de faibles doses (thérapeutiques), l'amphétamine produit des améliorations modestes mais sans ambiguïté de la cognition, y compris la mémoire de travail , la mémoire épisodique à long terme , le contrôle inhibiteur et certains aspects de l'attention , chez les adultes normaux en bonne santé ; ces effets d'amélioration de la cognition de l'amphétamine sont connus pour être partiellement médiés par l' activation indirecte du récepteur dopaminergique D ₁ et du récepteur α ₂ -adrénergique dans le cortex préfrontal . Une revue systématique de 2014 a révélé que de faibles doses d'amphétamine améliorent également la consolidation de la mémoire , conduisant à son tour à un meilleur rappel des informations . Les doses thérapeutiques d'amphétamine améliorent également l'efficacité du réseau cortical, un effet qui médiatise les améliorations de la mémoire de travail chez tous les individus. L’amphétamine et d’autres stimulants du TDAH améliorent également la pertinence de la tâche (motivation à effectuer une tâche) et augmentent l’éveil (état de veille), favorisant ainsi un comportement orienté vers un objectif. Les stimulants tels que l’amphétamine peuvent améliorer les performances sur des tâches difficiles et ennuyeuses et sont utilisés par certains étudiants comme aide à l’étude et aux examens. D’après des études sur la consommation autodéclarée de stimulants illicites, 5 à 35 % des étudiants utilisent des stimulants du TDAH détournés , qui sont principalement utilisés pour améliorer les performances scolaires plutôt que comme drogues récréatives. Cependant, des doses élevées d’amphétamine supérieures à la plage thérapeutique peuvent interférer avec la mémoire de travail et d’autres aspects du contrôle cognitif.

L'amphétamine est utilisée par certains athlètes pour ses effets psychologiques et sportifs améliorant les performances , comme l'augmentation de l'endurance et de la vigilance ; cependant, l'utilisation d'amphétamine à des fins non médicales est interdite lors d'événements sportifs réglementés par des agences antidopage collégiales, nationales et internationales. Chez les personnes en bonne santé, à des doses thérapeutiques orales, il a été démontré que l'amphétamine augmente la force musculaire , l'accélération, les performances sportives dans des conditions anaérobies et l'endurance (c'est-à-dire qu'elle retarde l'apparition de la fatigue ), tout en améliorant le temps de réaction . L'amphétamine améliore l'endurance et le temps de réaction principalement par l'inhibition de la recapture et la libération de dopamine dans le système nerveux central. L'amphétamine et d'autres drogues dopaminergiques augmentent également la puissance de sortie à des niveaux fixes d'effort perçu en neutralisant un « interrupteur de sécurité », permettant à la limite de température centrale d'augmenter afin d'accéder à une capacité de réserve qui est normalement hors limites. À des doses thérapeutiques, les effets indésirables de l'amphétamine n'entravent pas les performances sportives ; cependant, à des doses beaucoup plus élevées, l'amphétamine peut induire des effets qui altèrent gravement les performances, comme une dégradation musculaire rapide et une température corporelle élevée .

La dextroamphétamine est également utilisée à des fins récréatives comme euphorisant et aphrodisiaque et, comme d'autres amphétamines , elle est utilisée comme drogue de club pour son effet énergique et euphorisant. La dextroamphétamine est considérée comme ayant un potentiel élevé d'abus à des fins récréatives, car les individus déclarent généralement se sentir euphoriques , plus alertes et plus énergiques après avoir pris la drogue. dopaminergiques (récompensantes) de la dextroamphétamine affectent le circuit mésocorticolimbique ; un groupe de structures neuronales responsables de la saillance incitative (c'est-à-dire « vouloir » ; désir ou envie de récompense et de motivation), du renforcement positif et des émotions à valence positive , en particulier celles impliquant le plaisir . De fortes doses récréatives de dextroamphétamine peuvent produire des symptômes de surdosage de dextroamphétamine. Les utilisateurs récréatifs ouvrent parfois les capsules de dexédrine et écrasent le contenu afin de l'insuffler (renifler) ou de le dissoudre ensuite dans de l'eau et de l'injecter. Les formulations à libération immédiate présentent un potentiel d'abus plus élevé par insufflation (reniflement) ou injection intraveineuse en raison d'un profil pharmacocinétique plus favorable et d'une facilité d'écrasement (en particulier les comprimés).

La raison de l'utilisation de spansules écrasées pour les méthodes d'insufflation et d'injection est évidemment due aux formes à libération instantanée du médicament observées dans les préparations de comprimés contenant souvent une quantité importante de liants et de charges inactifs en plus de la d-amphétamine active , comme le dextrose . L'injection dans la circulation sanguine peut être dangereuse car les charges insolubles dans les comprimés peuvent bloquer les petits vaisseaux sanguins. Une surconsommation chronique de dextroamphétamine peut entraîner une dépendance grave au médicament , entraînant des symptômes de sevrage à l'arrêt de la consommation de drogue.

Français Selon le Programme international sur la sécurité des substances chimiques (PISSC) et la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, l'amphétamine est contre-indiquée chez les personnes ayant des antécédents de toxicomanie , de maladie cardiovasculaire , d'agitation sévère ou d'anxiété sévère. Elle est également contre-indiquée chez les personnes atteintes d'artériosclérose avancée (durcissement des artères), de glaucome (augmentation de la pression oculaire), d'hyperthyroïdie (production excessive d'hormones thyroïdiennes) ou d'hypertension modérée à sévère . Ces agences indiquent que les personnes qui ont connu des réactions allergiques à d'autres stimulants ou qui prennent des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ne doivent pas prendre d'amphétamine, bien qu'une utilisation concomitante sûre d'amphétamine et d'inhibiteurs de la monoamine oxydase ait été documentée. Ces agences indiquent également que toute personne souffrant d'anorexie mentale , de trouble bipolaire , de dépression, d'hypertension, de problèmes hépatiques ou rénaux, de manie , de psychose , du phénomène de Raynaud , de crises d' épilepsie , de problèmes thyroïdiens , de tics ou du syndrome de Gilles de la Tourette doit surveiller ses symptômes pendant la prise d'amphétamine. Des études menées sur des humains indiquent que l'utilisation thérapeutique d'amphétamine ne provoque pas d'anomalies du développement du fœtus ou du nouveau-né (c'est-à-dire qu'il ne s'agit pas d'un tératogène humain ), mais l'abus d'amphétamine présente des risques pour le fœtus. Il a également été démontré que l'amphétamine passe dans le lait maternel, c'est pourquoi l'IPCS et la FDA conseillent aux mères d'éviter d'allaiter lorsqu'elles en prennent. En raison du risque de troubles de croissance réversibles, la FDA conseille de surveiller la taille et le poids des enfants et des adolescents à qui l'on prescrit un médicament à base d'amphétamine.

Les effets secondaires cardiovasculaires peuvent inclure l'hypertension ou l'hypotension due à une réponse vasovagale , le phénomène de Raynaud (diminution du flux sanguin vers les mains et les pieds) et la tachycardie (augmentation du rythme cardiaque). Les effets secondaires sexuels chez les hommes peuvent inclure la dysfonction érectile , des érections fréquentes ou prolongées . Les effets secondaires gastro-intestinaux peuvent inclure des douleurs abdominales , de la constipation , de la diarrhée et des nausées . D'autres effets secondaires physiques potentiels comprennent la perte d'appétit , une vision floue , une bouche sèche , un grincement excessif des dents , des saignements de nez, une transpiration abondante, une rhinite médicamenteuse (congestion nasale induite par un médicament), un seuil de crise réduit , des tics (un type de trouble du mouvement) et une perte de poids . Les effets secondaires physiques dangereux sont rares aux doses pharmaceutiques typiques.

L'amphétamine stimule les centres respiratoires médullaires , produisant des respirations plus rapides et plus profondes. Chez une personne normale à des doses thérapeutiques, cet effet n'est généralement pas perceptible, mais lorsque la respiration est déjà compromise, il peut être évident. [ L'amphétamine induit également une contraction du sphincter de la vessie , le muscle qui contrôle la miction, ce qui peut entraîner des difficultés à uriner. Cet effet peut être utile dans le traitement de l'énurésie et de la perte de contrôle de la vessie . Les effets de l'amphétamine sur le tractus gastro-intestinal sont imprévisibles. Si l'activité intestinale est élevée, l'amphétamine peut réduire la motilité gastro-intestinale (la vitesse à laquelle le contenu se déplace dans le système digestif) ; cependant, l'amphétamine peut augmenter la motilité lorsque le muscle lisse du tractus est détendu. L'amphétamine a également un léger effet analgésique et peut renforcer les effets analgésiques des opioïdes .

Des études commandées par la FDA en 2011 indiquent que chez les enfants, les jeunes adultes et les adultes, il n'existe pas de lien entre les événements cardiovasculaires indésirables graves ( mort subite , crise cardiaque et accident vasculaire cérébral ) et l'utilisation médicale d'amphétamines ou d'autres stimulants du TDAH. Cependant, les produits pharmaceutiques à base d'amphétamines sont contre-indiqués chez les personnes atteintes de maladies cardiovasculaires .

Aux doses thérapeutiques normales, les effets secondaires psychologiques les plus courants de l'amphétamine comprennent une vigilance accrue , une appréhension, une concentration , une initiative, une confiance en soi et une sociabilité, des sautes d'humeur ( humeur exaltée suivie d' une humeur légèrement dépressive ), une insomnie ou un état de veille et une diminution de la sensation de fatigue. Les effets secondaires moins courants comprennent l'anxiété , un changement de la libido , la grandiosité , l'irritabilité , les comportements répétitifs ou obsessionnels et l'agitation ; ces effets dépendent de la personnalité de l'utilisateur et de son état mental actuel. Une psychose à l'amphétamine (par exemple, des délires et de la paranoïa ) peut survenir chez les gros consommateurs. Bien que très rare, cette psychose peut également survenir à des doses thérapeutiques lors d'une thérapie à long terme. Selon la FDA, « il n'existe aucune preuve systématique » que les stimulants produisent un comportement agressif ou de l'hostilité.

Il a également été démontré que l’amphétamine produit une préférence conditionnée pour un lieu chez les humains prenant des doses thérapeutiques, ce qui signifie que les individus acquièrent une préférence pour passer du temps dans des endroits où ils ont déjà consommé de l’amphétamine.

Français La dépendance est un risque sérieux en cas d'utilisation récréative importante d'amphétamines, mais il est peu probable qu'elle se produise en cas d'utilisation médicale à long terme à des doses thérapeutiques ; en fait, une thérapie stimulante à vie pour le TDAH qui commence pendant l'enfance réduit le risque de développer des troubles liés à la consommation de substances à l'âge adulte. La suractivation pathologique de la voie mésolimbique , une voie dopaminergique qui relie l' aire tegmentale ventrale au noyau accumbens , joue un rôle central dans la dépendance à l'amphétamine. Les personnes qui s'auto-administrent fréquemment de fortes doses d'amphétamine ont un risque élevé de développer une dépendance à l'amphétamine, car une utilisation chronique à fortes doses augmente progressivement le niveau d' accumbal ΔFosB , un « interrupteur moléculaire » et une « protéine de contrôle principale » de la dépendance. Une fois que le noyau accumbens ΔFosB est suffisamment surexprimé, il commence à augmenter la gravité du comportement addictif (c'est-à-dire la recherche compulsive de drogue) avec de nouvelles augmentations de son expression. Bien qu'il n'existe actuellement aucun médicament efficace pour traiter la dépendance aux amphétamines, la pratique régulière d'exercices aérobiques soutenus semble réduire le risque de développer une telle dépendance. La thérapie par l'exercice améliore les résultats du traitement clinique et peut être utilisée comme thérapie d'appoint aux thérapies comportementales pour la dépendance.

L'utilisation chronique d'amphétamine à des doses excessives provoque des altérations de l'expression des gènes dans la projection mésocorticolimbique , qui surviennent par des mécanismes transcriptionnels et épigénétiques . Les facteurs de transcription les plus importants qui produisent ces altérations sont l'homologue B de l'oncogène viral de l'ostéosarcome murin Delta FBJ ( ΔFosB ), la protéine de liaison à l'élément de réponse à l'AMPc ( CREB ) et le facteur nucléaire kappa B ( NF-κB ). ΔFosB est le mécanisme biomoléculaire le plus important dans la dépendance car la surexpression de ΔFosB (c'est-à-dire un niveau anormalement élevé d'expression génique qui produit un phénotype prononcé lié au gène ) dans les neurones épineux moyens de type D1 dans le noyau accumbens est nécessaire et suffisante pour de nombreuses adaptations neuronales et régule de multiples effets comportementaux (par exemple, la sensibilisation à la récompense et l'auto-administration croissante de drogues ) impliqués dans la dépendance. Une fois que ΔFosB est suffisamment surexprimé, il induit un état addictif qui devient de plus en plus grave avec de nouvelles augmentations de l'expression de ΔFosB. Il a été impliqué dans les addictions à l'alcool , aux cannabinoïdes , à la cocaïne , au méthylphénidate , à la nicotine , aux opioïdes , à la phencyclidine , au propofol et aux amphétamines substituées , entre autres.

ΔJunD , un facteur de transcription, et G9a , une enzyme histone méthyltransférase , s'opposent tous deux à la fonction de ΔFosB et inhibent l'augmentation de son expression. Une surexpression suffisante de ΔJunD dans le noyau accumbens avec des vecteurs viraux peut bloquer complètement de nombreuses altérations neuronales et comportementales observées dans la toxicomanie chronique (c'est-à-dire les altérations médiées par ΔFosB). De même, l'hyperexpression de l'accumbal G9a entraîne une augmentation marquée de la diméthylation du résidu lysine de l'histone 3 9 ( H3K9me2 ) et bloque l'induction de la plasticité neuronale et comportementale médiée par ΔFosB par l'usage chronique de drogues, qui se produit via la répression médiée par H3K9me2 des facteurs de transcription pour ΔFosB et la répression médiée par H3K9me2 de diverses cibles transcriptionnelles de ΔFosB (par exemple, CDK5 ). ΔFosB joue également un rôle important dans la régulation des réponses comportementales aux récompenses naturelles , telles que la nourriture savoureuse, le sexe et l'exercice. Étant donné que les récompenses naturelles et les drogues addictives induisent l'expression de ΔFosB (c'est-à-dire qu'elles poussent le cerveau à en produire davantage), l'acquisition chronique de ces récompenses peut entraîner un état pathologique de dépendance similaire. Par conséquent, ΔFosB est le facteur le plus important impliqué dans la dépendance aux amphétamines et dans les dépendances sexuelles induites par les amphétamines , qui sont des comportements sexuels compulsifs résultant d'une activité sexuelle excessive et de la consommation d'amphétamines. Ces dépendances sexuelles sont associées à un syndrome de dysrégulation de la dopamine qui survient chez certains patients prenant des médicaments dopaminergiques .

Les effets de l'amphétamine sur la régulation des gènes dépendent à la fois de la dose et de la voie d'administration. La plupart des recherches sur la régulation des gènes et la toxicomanie sont basées sur des études animales avec administration intraveineuse d'amphétamine à très fortes doses. Les quelques études qui ont utilisé des doses thérapeutiques humaines équivalentes (ajustées en fonction du poids) et une administration orale montrent que ces changements, s'ils se produisent, sont relativement mineurs. Cela suggère que l'utilisation médicale de l'amphétamine n'affecte pas significativement la régulation des gènes.

Français En décembre 2019, il n'existe aucune pharmacothérapie efficace contre la dépendance aux amphétamines. Des études de 2015 et 2016 ont indiqué que les agonistes sélectifs de TAAR1 ont un potentiel thérapeutique important comme traitement des dépendances aux psychostimulants ; Cependant, en février 2016, les seuls composés connus pour fonctionner comme agonistes sélectifs de TAAR1 sont des médicaments expérimentaux . La dépendance aux amphétamines est en grande partie médiée par une activation accrue des récepteurs de la dopamine et des récepteurs NMDA colocalisés dans le noyau accumbens ; les ions magnésium inhibent les récepteurs NMDA en bloquant le canal calcique du récepteur . Une étude a suggéré que, sur la base de tests sur des animaux, l'utilisation de psychostimulants pathologiques (induisant une dépendance) réduit considérablement le niveau de magnésium intracellulaire dans tout le cerveau. [ par supplémentation en magnésium réduit l’auto-administration d’amphétamine (c’est-à-dire les doses auto-administrées) chez l’homme, mais il ne s’agit pas d’une monothérapie efficace contre la dépendance aux amphétamines.

Une revue systématique et une méta-analyse de 2019 ont évalué l'efficacité de 17 pharmacothérapies différentes utilisées dans des essais contrôlés randomisés (ECR) pour la dépendance à l'amphétamine et à la méthamphétamine ; elle n'a trouvé que des preuves de faible force que le méthylphénidate pourrait réduire l'auto-administration d'amphétamine ou de méthamphétamine. Il y avait des preuves de force faible à modérée de l'absence de bénéfice pour la plupart des autres médicaments utilisés dans les ECR, qui comprenaient les antidépresseurs (bupropion, mirtazapine , sertraline ), les antipsychotiques ( aripiprazole ), les anticonvulsivants ( topiramate , baclofène , gabapentine ), la naltrexone , la varénicline , la citicoline , l'ondansétron , le prométa , le riluzole , l'atomoxétine , la dextroamphétamine et le modafinil .

Une revue systématique et une méta-analyse en réseau de 2018 portant sur 50 essais portant sur 12 interventions psychosociales différentes pour la dépendance à l'amphétamine, à la méthamphétamine ou à la cocaïne ont révélé que la thérapie combinée avec une approche de gestion des contingences et de renforcement communautaire présentait la plus grande efficacité (c'est-à-dire le taux d'abstinence) et l'acceptabilité (c'est-à-dire le taux d'abandon le plus faible). Les autres modalités de traitement examinées dans l'analyse comprenaient la monothérapie avec une approche de gestion des contingences ou de renforcement communautaire, la thérapie cognitivo-comportementale , les programmes en 12 étapes , les thérapies non contingentes basées sur la récompense, la thérapie psychodynamique et d'autres thérapies combinées impliquant ces dernières.

De plus, les recherches sur les effets neurobiologiques de l'exercice physique suggèrent que l'exercice aérobique quotidien, en particulier l'exercice d'endurance (par exemple, le marathon ), prévient le développement de la toxicomanie et constitue une thérapie d'appoint efficace (c'est-à-dire un traitement supplémentaire) pour la dépendance aux amphétamines. L'exercice conduit à de meilleurs résultats thérapeutiques lorsqu'il est utilisé comme traitement d'appoint, en particulier pour les dépendances aux psychostimulants. En particulier, l'exercice aérobique diminue l'auto-administration de psychostimulants, réduit la réintégration (c'est-à-dire la rechute) de la recherche de drogue et induit une augmentation de la densité du récepteur de la dopamine D ₂ (DRD2) dans le striatum . C'est l'opposé de l'utilisation pathologique de stimulants, qui induit une diminution de la densité du DRD2 striatal. Une revue a noté que l'exercice peut également prévenir le développement d'une toxicomanie en modifiant l'immunoréactivité ΔFosB ou c-Fos dans le striatum ou d'autres parties du système de récompense .

Français La tolérance aux drogues se développe rapidement dans l'abus d'amphétamine (c'est-à-dire l'utilisation récréative d'amphétamines), de sorte que les périodes d'abus prolongées nécessitent des doses de plus en plus importantes de la drogue afin d'obtenir le même effet. Selon une revue Cochrane sur le sevrage chez les personnes qui consomment compulsivement de l'amphétamine et de la méthamphétamine, « lorsque les gros consommateurs chroniques arrêtent brusquement leur consommation d'amphétamine, beaucoup signalent un syndrome de sevrage limité dans le temps qui survient dans les 24 heures suivant leur dernière dose. » Cette revue a noté que les symptômes de sevrage chez les consommateurs chroniques à fortes doses sont fréquents, survenant dans environ 88 % des cas, et persistent pendant 3 à 4 semaines avec une phase de « crash » marquée survenant au cours de la première semaine. Les symptômes de sevrage de l'amphétamine peuvent inclure l'anxiété, le besoin impérieux de drogue , l'humeur dépressive , la fatigue , l' augmentation de l'appétit , l'augmentation ou la diminution des mouvements , le manque de motivation, l'insomnie ou la somnolence et les rêves lucides . L’étude a montré que la gravité des symptômes de sevrage est positivement corrélée à l’âge de l’individu et à l’étendue de sa dépendance. Les symptômes de sevrage légers résultant de l’arrêt du traitement aux amphétamines à des doses thérapeutiques peuvent être évités en diminuant progressivement la dose.

Une surdose d'amphétamine peut entraîner de nombreux symptômes différents, mais elle est rarement mortelle avec des soins appropriés. La gravité des symptômes de surdose augmente avec la dose et diminue avec la tolérance au médicament à l'amphétamine. On sait que les individus tolérants peuvent prendre jusqu'à 5 grammes d'amphétamine par jour, ce qui représente environ 100 fois la dose thérapeutique quotidienne maximale. Les symptômes d'une surdose modérée et extrêmement importante sont énumérés ci-dessous ; une intoxication mortelle à l'amphétamine implique généralement également des convulsions et un coma . En 2013, une surdose d'amphétamine, de méthamphétamine et d'autres composés impliqués dans un « trouble de consommation d'amphétamine » a entraîné environ 3 788 décès dans le monde ( 3 425 à 4 145 décès, intervalle de confiance de 95 % ).

Chez les rongeurs et les primates, des doses suffisamment élevées d'amphétamine provoquent une neurotoxicité dopaminergique , ou des lésions des neurones dopaminergiques, caractérisées par une dégénérescence terminale de la dopamine et une réduction de la fonction des transporteurs et des récepteurs. Il n'existe aucune preuve que l'amphétamine soit directement neurotoxique chez l'homme. Cependant, de fortes doses d'amphétamine peuvent indirectement provoquer une neurotoxicité dopaminergique en raison de l'hyperpyrexie , de la formation excessive d' espèces réactives de l'oxygène et de l'augmentation de l'autoxydation de la dopamine. Les modèles animaux de neurotoxicité due à une exposition à de fortes doses d'amphétamine indiquent que l'apparition d'une hyperpyrexie (c'est-à-dire une température corporelle centrale ≥ 40 °C) est nécessaire au développement d'une neurotoxicité induite par l'amphétamine. Des élévations prolongées de la température cérébrale au-dessus de 40 °C favorisent probablement le développement d’une neurotoxicité induite par l’amphétamine chez les animaux de laboratoire en facilitant la production d’espèces réactives de l’oxygène, en perturbant la fonction des protéines cellulaires et en augmentant transitoirement la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique .

Une surdose d’amphétamines peut entraîner une psychose stimulante qui peut impliquer divers symptômes, tels que des délires et de la paranoïa. Une revue Cochrane sur le traitement de la psychose liée à l’amphétamine, à la dextroamphétamine et à la méthamphétamine indique qu’environ 5 à 15 % des utilisateurs ne parviennent pas à se rétablir complètement. Selon la même revue, il existe au moins un essai qui montre que les médicaments antipsychotiques résolvent efficacement les symptômes de la psychose aiguë liée à l’amphétamine. La psychose résulte rarement d’une utilisation thérapeutique.

De nombreux types de substances sont connus pour interagir avec l'amphétamine, entraînant une altération de l'action du médicament ou du métabolisme de l'amphétamine, de la substance interagissante, ou des deux. Les inhibiteurs des enzymes qui métabolisent l'amphétamine (par exemple, CYP2D6 et FMO3 ) prolongeront sa demi-vie d'élimination , ce qui signifie que ses effets dureront plus longtemps. L'amphétamine interagit également avec les IMAO , en particulier les inhibiteurs de la monoamine oxydase A , car les IMAO et l'amphétamine augmentent les catécholamines plasmatiques (c'est-à-dire la noradrénaline et la dopamine) ; par conséquent, l'utilisation concomitante des deux est dangereuse. L'amphétamine module l'activité de la plupart des drogues psychoactives. En particulier, l'amphétamine peut diminuer les effets des sédatifs et des dépresseurs et augmenter les effets des stimulants et des antidépresseurs . L'amphétamine peut également diminuer les effets des antihypertenseurs et des antipsychotiques en raison de ses effets sur la pression artérielle et la dopamine respectivement. La supplémentation en zinc peut réduire la dose minimale efficace d'amphétamine lorsqu'elle est utilisée pour le traitement du TDAH.

L'amphétamine et ses énantiomères ont été identifiés comme de puissants agonistes complets du récepteur 1 associé aux amines traces (TAAR1), un GPCR , découvert en 2001, qui est important pour la régulation des systèmes monoaminergiques dans le cerveau. L'activation de TAAR1 augmente la production d'AMPc via l'activation de l'adénylyl cyclase et inhibe la fonction du transporteur de la dopamine , du transporteur de la noradrénaline et du transporteur de la sérotonine , tout en induisant la libération de ces neurotransmetteurs monoaminergiques (effluxion). Les énantiomères d'amphétamine sont également des substrats pour un transporteur spécifique de captation des vésicules synaptiques neuronales appelé VMAT2 . Lorsque l'amphétamine est absorbée par VMAT2 , la vésicule libère (efflux) de la dopamine, de la noradrénaline et de la sérotonine, entre autres monoamines, dans le cytosol en échange.

La dextroamphétamine ( énantiomère dextrogyre ) et la lévoamphétamine ( énantiomère lévogyre ) ont une pharmacodynamique identique, mais leurs affinités de liaison à leurs cibles biomoléculaires varient. La dextroamphétamine est un agoniste de TAAR1 plus puissant que la lévoamphétamine. Par conséquent, la dextroamphétamine produit environ trois à quatre fois plus de stimulation du système nerveux central (SNC) que la lévoamphétamine ; Cependant, la lévoamphétamine a des effets cardiovasculaires et périphériques légèrement plus importants.

L'amphétamine a une structure et une fonction très similaires aux amines traces endogènes, qui sont des molécules neuromodulatrices naturelles produites dans le corps et le cerveau humains. Parmi ce groupe, les composés les plus étroitement liés sont la phénéthylamine , le composé parent de l'amphétamine, et la N -méthylphénéthylamine , un isomère structurel de l'amphétamine (c'est-à-dire qu'elle a une formule moléculaire identique). Chez l'homme, la phénéthylamine est produite directement à partir de la L-phénylalanine par l' enzyme décarboxylase des acides aminés aromatiques (AADC), qui convertit également la L-DOPA À son tour, la N -méthylphénéthylamine est métabolisée à partir de la phénéthylamine par la phényléthanolamine N -méthyltransférase , la même enzyme qui métabolise la noradrénaline en épinéphrine. Comme l'amphétamine, la phénéthylamine et la N -méthylphénéthylamine régulent la neurotransmission monoamine via TAAR1 ; contrairement à l'amphétamine, ces deux substances sont décomposées par la monoamine oxydase B et ont donc une demi-vie plus courte que l'amphétamine.

La biodisponibilité orale de l'amphétamine varie en fonction du pH gastro-intestinal ; elle est bien absorbée par l'intestin et sa biodisponibilité est généralement de 90 %. L'amphétamine est une base faible avec un p K _a de 9,9 ; par conséquent, lorsque le pH est basique, une plus grande quantité du médicament se trouve sous sa forme de base libre liposoluble et une plus grande quantité est absorbée par les membranes cellulaires riches en lipides de l' épithélium intestinal . cationique (sel) hydrosoluble et qu'il est moins absorbé. Environ 20 % de l'amphétamine circulant dans la circulation sanguine est liée aux protéines plasmatiques . Après absorption, l'amphétamine se distribue facilement dans la plupart des tissus du corps, avec des concentrations élevées dans le liquide céphalo-rachidien et le tissu cérébral .

Les demi-vies des énantiomères d'amphétamine diffèrent et varient en fonction du pH urinaire. À un pH urinaire normal, les demi-vies de la dextroamphétamine et de la lévoamphétamine sont respectivement de 9 à 11 heures et de 11 à 14 heures. Une urine très acide réduira les demi-vies des énantiomères à 7 heures ; une urine très alcaline augmentera les demi-vies jusqu'à 34 heures. Les variantes à libération immédiate et à libération prolongée des sels des deux isomères atteignent des concentrations plasmatiques maximales 3 heures et 7 heures après la dose respectivement. L'amphétamine est éliminée par les reins , 30 à 40 % du médicament étant excrété sous forme inchangée à un pH urinaire normal. Lorsque le pH urinaire est basique, l'amphétamine est sous sa forme de base libre, donc moins est excrétée. Lorsque le pH urinaire est anormal, la récupération urinaire d'amphétamine peut varier d'un minimum de 1 % à un maximum de 75 %, en fonction principalement du caractère basique ou acide de l'urine. Après administration orale, l'amphétamine apparaît dans l'urine dans les 3 heures. Environ 90 % de l'amphétamine ingérée est éliminée 3 jours après la dernière dose orale.

Le CYP2D6 , la dopamine β-hydroxylase (DBH), la monooxygénase 3 contenant de la flavine (FMO3), la butyrate-CoA ligase (XM-ligase) et la glycine N -acyltransférase (GLYAT) sont les enzymes connues pour métaboliser l'amphétamine ou ses métabolites chez l'homme. L'amphétamine a une variété de produits métaboliques excrétés, y compris la 4-hydroxyamphétamine , la 4-hydroxynoréphédrine , la 4-hydroxyphénylacétone , l'acide benzoïque , l'acide hippurique , la noréphédrine et la phénylacétone . Parmi ces métabolites, les sympathomimétiques actifs sont la 4-hydroxyamphétamine , la 4-hydroxynoréphédrine , et la noréphédrine. Les principales voies métaboliques impliquent la parahydroxylation aromatique, l'alpha- et la bêta-hydroxylation aliphatique, la N -oxydation, la N -désalkylation et la désamination. Les voies métaboliques connues, les métabolites détectables et les enzymes métabolisantes chez l'homme comprennent les éléments suivants :

L'amphétamine racémique a été synthétisée pour la première fois sous le nom chimique de « phénylisopropylamine » à Berlin en 1887 par le chimiste roumain Lazăr Edeleanu . Elle n'a pas été commercialisée à grande échelle avant 1932, lorsque la société pharmaceutique Smith, Kline & French (aujourd'hui connue sous le nom de GlaxoSmithKline ) l'a commercialisée sous la forme d'un inhalateur de benzédrine pour une utilisation comme bronchodilatateur . Il convient de noter que l'amphétamine contenue dans l'inhalateur de benzédrine était la base libre liquide, et non un sel de chlorure ou de sulfate.

Trois ans plus tard, en 1935, la communauté médicale prend conscience des propriétés stimulantes de l'amphétamine, en particulier de l'isomère dextroamphétamine, et en 1937, Smith, Kline et French lancent des comprimés sous la marque Dexedrine . Aux États-Unis, la Dexedrine est approuvée pour traiter la narcolepsie et le trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité (TDAH). Au Canada, les indications comprenaient autrefois l'épilepsie et la maladie de Parkinson. La dextroamphétamine est commercialisée sous diverses autres formes au cours des décennies suivantes, principalement par Smith, Kline et French, comme plusieurs médicaments combinés comprenant un mélange de dextroamphétamine et d'amobarbital (un barbiturique ) vendu sous la marque Dexamyl et, dans les années 1950, une capsule à libération prolongée (la « Spansule »). Des préparations contenant de la dextroamphétamine sont également utilisées pendant la Seconde Guerre mondiale comme traitement contre la fatigue .

Il est rapidement devenu évident que la dextroamphétamine et d'autres amphétamines avaient un potentiel élevé d' abus , bien qu'elles n'aient pas été fortement contrôlées avant 1970, lorsque le Comprehensive Drug Abuse Prevention and Control Act a été adopté par le Congrès des États-Unis. La dextroamphétamine, ainsi que d'autres sympathomimétiques, a finalement été classée dans la catégorie II, la catégorie la plus restrictive possible pour une drogue ayant une utilisation médicale reconnue et approuvée par le gouvernement. Au niveau international, elle a été commercialisée sous les noms d'AmfeDyn (Italie), Curban (États-Unis), Obetrol (Suisse), Simpamina (Italie), Dexedrine/GSK (États-Unis et Canada), Dexedrine/UCB (Royaume-Uni), Dextropa (Portugal) et Stild (Espagne). Elle est devenue populaire sur la scène mod en Angleterre au début des années 1960, et s'est propagée sur la scène Northern Soul dans le nord de l'Angleterre jusqu'à la fin des années 1970.

En octobre 2010, GlaxoSmithKline a vendu les droits de Dexedrine Spansule à Amedra Pharmaceuticals (une filiale de CorePharma).

L'armée de l'air américaine utilise la dextroamphétamine comme l'une de ses « pilules de survie », administrées aux pilotes lors de longues missions pour les aider à rester concentrés et alertes. Inversement, les « pilules à éviter » sont utilisées une fois la mission terminée, pour combattre les effets de la mission et des « pilules de survie ». L' incident de la ferme de Tarnak a été lié par les médias à l'utilisation de ce médicament sur des pilotes fatigués à long terme. L'armée n'a pas accepté cette explication, citant l'absence d'incidents similaires. De nouveaux médicaments stimulants ou agents favorisant l'éveil avec des profils d'effets secondaires différents, tels que le modafinil , font l'objet d'une enquête et sont parfois délivrés pour cette raison.

La dextroamphétamine est disponible sous forme de patch transdermique contenant une base de dextroamphétamine sous le nom de marque Xelstrym.

Aux États-Unis, des formulations à libération immédiate (IR) de sulfate de dextroamphétamine sont disponibles sous forme générique sous forme de comprimés de 5 mg et 10 mg, commercialisés par Barr ( Teva Pharmaceutical Industries ), Mallinckrodt Pharmaceuticals , Wilshire Pharmaceuticals, Aurobindo Pharmaceutical USA et CorePharma. Les comprimés IR précédents vendus sous les noms de marque Dexedrine et Dextrostat ont été abandonnés, mais en 2015, des comprimés IR sont devenus disponibles sous le nom de marque Zenzedi, proposés sous forme de comprimés de 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg et 30 mg. Le sulfate de dextroamphétamine est également disponible sous forme de préparation de gélules à libération contrôlée (CR) dans des dosages de 5 mg, 10 mg et 15 mg sous le nom de marque Dexedrine Spansule, avec des versions génériques commercialisées par Barr et Mallinckrodt. Une solution buvable aromatisée au chewing-gum est disponible sous la marque ProCentra, fabriquée par FSC Pediatrics, qui est conçue pour être une méthode d'administration plus facile chez les enfants qui ont des difficultés à avaler des comprimés, chaque 5 ml contenant 5 mg de dextroamphétamine. Le taux de conversion entre le sulfate de dextroamphétamine et la base libre d'amphétamine est de 0,728.

En Australie, la dexamfétamine est disponible en flacons de 100 comprimés à libération instantanée de 5 mg en tant que médicament générique ou des préparations de dextroamphétamine à libération lente peuvent être préparées par des chimistes individuels. Au Royaume-Uni, elle est disponible en comprimés de sulfate à libération instantanée de 5 mg sous le nom générique de sulfate de dexamfétamine ainsi qu'en comprimés de 10 mg et 20 mg sous le nom de marque Amfexa. Elle est également disponible en sirop oral générique sans sucre de sulfate de dexamfétamine de 5 mg/ml. Le nom de marque Dexedrine était disponible au Royaume-Uni avant qu'UCB Pharma ne cède le produit à une autre société pharmaceutique ( Auden Mckenzie ).

La dextroamphétamine est le métabolite actif du promédicament lisdexamfétamine (L-lysine-dextroamphétamine), disponible sous le nom de marque Vyvanse (Elvanse sur le marché européen) (Venvanse sur le marché brésilien) (lisdexamfétamine di mesylate ). La dextroamphétamine est libérée de la lisdexamfétamine par voie enzymatique après contact avec les globules rouges. La vitesse de conversion est limitée par l'enzyme, ce qui empêche les concentrations sanguines élevées de dextroamphétamine et réduit le potentiel de consommation et d'abus de la lisdexamfétamine aux doses cliniques. Vyvanse est commercialisé sous forme de dosage une fois par jour car il permet une libération lente de dextroamphétamine dans le corps. Vyvanse est disponible sous forme de gélules et de comprimés à croquer, et en sept dosages ; 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg et 70 mg. Le taux de conversion entre le dimésylate de lisdexamfétamine (Vyvanse) et la base de dextroamphétamine est de 29,5 %.

Un autre produit pharmaceutique contenant de la dextroamphétamine est connu sous le nom de marque Adderall. Il est disponible sous forme de comprimés à libération immédiate (IR) et de capsules à libération prolongée (XR). Adderall contient des quantités égales de quatre sels d'amphétamine :

• Aspartate d'amphétamine (d, l- )racémique monohydraté à un quart
• Un quart de saccharate de dextroamphétamine
• Un quart de sulfate de dextroamphétamine
• Sulfate de (d,l-)amphétamine racémique à un quart

L'Adderall a une équivalence totale de base d'amphétamine de 63 %. Alors que le rapport énantiomère des sels de dextroamphétamine aux sels de lévoamphétamine est de 3:1, la teneur en base d'amphétamine est de 75,9 % de dextroamphétamine et de 24,1 % de lévoamphétamine.

La dextroamphétamine réduit les symptômes négatifs de la schizophrénie et il a été démontré qu'elle renforce les effets de l'entraînement à la discrimination auditive chez les patients schizophrènes.

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Notes de référence