Inflammation

L'inflammation (du latin : inflammatio ) fait partie de la réponse biologique des tissus corporels à des stimuli nocifs, tels que des agents pathogènes , des cellules endommagées ou des irritants . Les cinq signes cardinaux sont la chaleur, la douleur, la rougeur, le gonflement et la perte de fonction (latin calor , dolor , rubor , tumor et functio laesa ).

L'inflammation est une réponse générique et est donc considérée comme un mécanisme d' immunité innée , tandis que l'immunité adaptative est spécifique à chaque pathogène.

L'inflammation est une réponse protectrice impliquant les cellules immunitaires , les vaisseaux sanguins et les médiateurs moléculaires. La fonction de l'inflammation est d'éliminer la cause initiale de la lésion cellulaire, d'éliminer les cellules et les tissus endommagés et d'initier la réparation tissulaire. Une inflammation trop faible peut entraîner une destruction progressive des tissus par le stimulus nocif (par exemple les bactéries) et compromettre la survie de l'organisme. Cependant, l'inflammation peut également avoir des effets négatifs. Une inflammation trop importante, sous forme d'inflammation chronique, est associée à diverses maladies, telles que le rhume des foins , la maladie parodontale , l'athérosclérose et l'arthrose .

L'inflammation peut être classée comme aiguë ou chronique . L'inflammation aiguë est la réponse initiale de l'organisme à des stimuli nocifs et est obtenue par le mouvement accru du plasma et des leucocytes (en particulier des granulocytes ) du sang vers les tissus lésés. Une série d'événements biochimiques propage et fait mûrir la réponse inflammatoire, impliquant le système vasculaire local , le système immunitaire et diverses cellules du tissu lésé. L'inflammation prolongée, appelée inflammation chronique , entraîne un changement progressif du type de cellules présentes sur le site de l'inflammation, telles que les cellules mononucléaires , et implique la destruction et la guérison simultanées du tissu.

L'inflammation a également été classée en type 1 et type 2 en fonction du type de cytokines et de cellules T auxiliaires (Th1 et Th2) impliquées.

La première référence connue au terme inflammation remonte au début du XVe siècle. La racine du mot vient de l'ancien français inflammation du XIVe siècle, qui vient lui-même du latin inflammatio ou inflammationem . Littéralement, le terme se rapporte au mot « flamme », comme la propriété d'être « mis à feu » ou « de brûler ».

Le terme inflammation n'est pas synonyme d' infection . L'infection décrit l'interaction entre l'action de l'invasion microbienne et la réaction de la réponse inflammatoire de l'organisme. Les deux composantes sont considérées ensemble dans la discussion sur l'infection, et le mot est utilisé pour impliquer une cause invasive microbienne pour la réaction inflammatoire observée. L'inflammation , d'autre part, décrit simplement la réponse immunovasculaire de l'organisme, quelle qu'en soit la cause. Mais, comme les deux sont souvent corrélées , les mots se terminant par le suffixe -ite (qui signifie inflammation) sont parfois décrits de manière informelle comme faisant référence à une infection : par exemple, le mot urétrite signifie strictement uniquement « inflammation urétrale », mais les prestataires de soins de santé cliniques abordent généralement l'urétrite comme une infection urétrale, car l'invasion microbienne urétrale est la cause la plus courante d'urétrite. Cependant, la distinction entre inflammation et infection est cruciale dans les situations de pathologie et de diagnostic médical qui impliquent une inflammation qui n’est pas provoquée par une invasion microbienne, comme les cas d’ athérosclérose , de traumatisme , d’ischémie et de maladies auto-immunes (y compris l’hypersensibilité de type III ).

L'inflammation aiguë est un processus à court terme, qui apparaît généralement en quelques minutes ou quelques heures et qui commence à cesser dès que le stimulus nocif est supprimé. Elle implique une réponse de mobilisation coordonnée et systémique locale de divers médiateurs immunitaires, endocriniens et neurologiques de l'inflammation aiguë. Dans une réponse normale et saine, elle s'active, élimine le pathogène et entame un processus de réparation, puis cesse.

L'inflammation aiguë survient immédiatement après la blessure et ne dure que quelques jours. Les cytokines et les chimiokines favorisent la migration des neutrophiles et des macrophages vers le site de l'inflammation. Les agents pathogènes, les allergènes, les toxines, les brûlures et les engelures sont quelques-unes des causes typiques de l'inflammation aiguë. Les récepteurs de type Toll (TLR) reconnaissent les agents pathogènes microbiens. L'inflammation aiguë peut être un mécanisme de défense pour protéger les tissus contre les blessures. L'inflammation qui dure 2 à 6 semaines est appelée inflammation subaiguë.

L'inflammation est caractérisée par cinq signes cardinaux , (dont les noms traditionnels viennent du latin) :

• Douleur ( Dolor )
• Calor (chaleur)
• Rubor (rougeur)
• Tumeur ( gonflement )
• Functio laesa (perte de fonction)

Les quatre premiers signes (classiques) ont été décrits par Celse ( vers  30 av. J.-C. – 38 apr. J.-C.).

La douleur est due à la libération de substances chimiques telles que la bradykinine et l'histamine qui stimulent les terminaisons nerveuses. L'inflammation aiguë du poumon (généralement en réponse à une pneumonie ) ne provoque pas de douleur, sauf si l'inflammation touche la plèvre pariétale , qui possède des terminaisons nerveuses sensibles à la douleur . La chaleur et la rougeur sont dues à l'augmentation du flux sanguin à la température corporelle centrale vers le site enflammé. Le gonflement est causé par l'accumulation de liquide.

Le cinquième signe, la perte de fonction , aurait été ajouté plus tard par Galien , Thomas Sydenham ou Rudolf Virchow . Les exemples de perte de fonction comprennent la douleur qui inhibe la mobilité, un gonflement sévère qui empêche le mouvement, une diminution de l'odorat pendant un rhume ou des difficultés à respirer en cas de bronchite. La perte de fonction a de multiples causes.

Le processus d'inflammation aiguë est initié par des cellules immunitaires résidentes déjà présentes dans le tissu concerné, principalement des macrophages , des cellules dendritiques , des histiocytes , des cellules de Kupffer et des mastocytes . Ces cellules possèdent des récepteurs de surface appelés récepteurs de reconnaissance de motifs (PRR), qui reconnaissent (c'est-à-dire se lient) à deux sous-classes de molécules : les motifs moléculaires associés aux pathogènes (PAMP) et les motifs moléculaires associés aux dommages (DAMP). Les PAMP sont des composés associés à divers pathogènes , mais qui sont distincts des molécules de l'hôte. Les DAMP sont des composés associés aux lésions et aux dommages cellulaires liés à l'hôte.

Au début d'une infection, d'une brûlure ou d'autres blessures, ces cellules subissent une activation (l'un des PRR reconnaît un PAMP ou un DAMP) et libèrent des médiateurs inflammatoires responsables des signes cliniques de l'inflammation. La vasodilatation et l'augmentation du flux sanguin qui en résulte provoquent la rougeur ( rubor ) et l'augmentation de la chaleur ( calor ). L'augmentation de la perméabilité des vaisseaux sanguins entraîne une exsudation (fuite) de protéines plasmatiques et de liquide dans les tissus ( œdème ), qui se manifeste par un gonflement ( tumeur ). Certains des médiateurs libérés, comme la bradykinine, augmentent la sensibilité à la douleur ( hyperalgésie , dolor ). Les molécules médiatrices modifient également les vaisseaux sanguins pour permettre la migration des leucocytes, principalement des neutrophiles et des macrophages , hors des vaisseaux sanguins (extravasation) et dans les tissus. Les neutrophiles migrent le long d'un gradient chimiotactique créé par les cellules locales pour atteindre le site de la blessure. La perte de fonction ( functio laesa ) est probablement le résultat d’un réflexe neurologique en réponse à la douleur.

Outre les médiateurs dérivés des cellules, plusieurs systèmes biochimiques en cascade acellulaires, constitués de protéines plasmatiques préformées, agissent en parallèle pour initier et propager la réponse inflammatoire. Il s'agit notamment du système du complément activé par les bactéries et des systèmes de coagulation et de fibrinolyse activés par la nécrose (par exemple, brûlure, traumatisme).

L'inflammation aiguë peut être considérée comme la première ligne de défense contre les blessures. La réponse inflammatoire aiguë nécessite une stimulation constante pour être maintenue. Les médiateurs inflammatoires ont une durée de vie courte et sont rapidement dégradés dans les tissus. Par conséquent, l'inflammation aiguë commence à cesser une fois le stimulus supprimé.

L'inflammation chronique est une inflammation qui dure des mois ou des années. Les macrophages, les lymphocytes et les plasmocytes prédominent dans l'inflammation chronique, contrairement aux neutrophiles qui prédominent dans l'inflammation aiguë. Le diabète , les maladies cardiovasculaires , les allergies et la bronchopneumopathie chronique obstructive sont des exemples de maladies médiées par l'inflammation chronique. L'obésité , le tabagisme, le stress et une alimentation insuffisante sont quelques-uns des facteurs qui favorisent l'inflammation chronique.

Les signes et symptômes courants qui se développent au cours d’une inflammation chronique sont :

• Douleurs corporelles, arthralgies , myalgies
• Fatigue chronique et insomnie
• Dépression, anxiété et troubles de l'humeur
• Complications gastro-intestinales telles que constipation, diarrhée et reflux acide
• Prise ou perte de poids
• Infections fréquentes

Comme défini, l'inflammation aiguë est une réponse immunovasculaire à des stimuli inflammatoires, qui peuvent inclure une infection ou un traumatisme. Cela signifie que l'inflammation aiguë peut être largement divisée en une phase vasculaire qui se produit en premier, suivie d'une phase cellulaire impliquant des cellules immunitaires (plus spécifiquement des granulocytes myéloïdes dans le contexte aigu). La composante vasculaire de l'inflammation aiguë implique le mouvement du liquide plasmatique , contenant des protéines importantes telles que la fibrine et les immunoglobulines ( anticorps ), dans le tissu enflammé.

Au contact des PAMP, les macrophages tissulaires et les mastocytes libèrent des amines vasoactives telles que l'histamine et la sérotonine , ainsi que des eicosanoïdes tels que la prostaglandine E2 et le leucotriène B4 pour remodeler la vascularisation locale. Les macrophages et les cellules endothéliales libèrent de l'oxyde nitrique . Ces médiateurs vasodilatent et perméabilisent les vaisseaux sanguins , ce qui entraîne la distribution nette du plasma sanguin du vaisseau vers l'espace tissulaire. L'accumulation accrue de liquide dans le tissu provoque son gonflement ( œdème ). Ce liquide tissulaire exsudé contient divers médiateurs antimicrobiens du plasma tels que le complément , le lysozyme , les anticorps , qui peuvent immédiatement endommager les microbes et opsoniser les microbes en préparation de la phase cellulaire. Si le stimulus inflammatoire est une plaie lacérante, les plaquettes exsudées , les coagulants , la plasmine et les kinines peuvent coaguler la zone blessée en utilisant des mécanismes dépendants de la vitamine K et assurer l'hémostase dans un premier temps. Ces médiateurs de coagulation fournissent également un cadre de mise en scène structurelle au site du tissu inflammatoire sous la forme d'un treillis de fibrine - comme le ferait un échafaudage de construction sur un chantier de construction - dans le but de faciliter le débridement phagocytaire et la réparation ultérieure de la plaie. Une partie du liquide tissulaire exsudé est également canalisée par les vaisseaux lymphatiques vers les ganglions lymphatiques régionaux, évacuant les bactéries pour démarrer la phase de reconnaissance et d'attaque du système immunitaire adaptatif .

L'inflammation aiguë est caractérisée par des changements vasculaires marqués, notamment une vasodilatation , une augmentation de la perméabilité et du flux sanguin, qui sont induits par l'action de divers médiateurs inflammatoires. La vasodilatation se produit d'abord au niveau des artérioles , progressant jusqu'au niveau capillaire , et entraîne une augmentation nette de la quantité de sang présente, provoquant la rougeur et la chaleur de l'inflammation. L'augmentation de la perméabilité des vaisseaux entraîne le mouvement du plasma dans les tissus, avec une stase résultante due à l'augmentation de la concentration des cellules dans le sang - une condition caractérisée par des vaisseaux dilatés remplis de cellules. La stase permet aux leucocytes de se déplacer le long de l' endothélium , un processus essentiel à leur recrutement dans les tissus. Le sang qui coule normalement empêche cela, car la force de cisaillement le long de la périphérie des vaisseaux déplace les cellules du sang vers le milieu du vaisseau.

• Le système du complément , lorsqu'il est activé, crée une cascade de réactions chimiques qui favorisent l'opsonisation , la chimiotaxie et l'agglutination , et produit le MAC .
• Le système kinine génère des protéines capables de maintenir la vasodilatation et d’autres effets inflammatoires physiques.
• Le système de coagulation ou cascade de coagulation , qui forme un maillage protéique protecteur sur les sites de blessure.
• Le système de fibrinolyse , qui agit en opposition au système de coagulation , pour contrebalancer la coagulation et générer plusieurs autres médiateurs inflammatoires.

* liste non exhaustive

La composante cellulaire implique des leucocytes , qui résident normalement dans le sang et doivent se déplacer dans le tissu enflammé par extravasation pour favoriser l'inflammation. Certains agissent comme des phagocytes , ingérant des bactéries, des virus et des débris cellulaires. D'autres libèrent des granules enzymatiques qui endommagent les envahisseurs pathogènes. Les leucocytes libèrent également des médiateurs inflammatoires qui développent et maintiennent la réponse inflammatoire. En général, l'inflammation aiguë est médiée par les granulocytes , tandis que l'inflammation chronique est médiée par des cellules mononucléaires telles que les monocytes et les lymphocytes .

Différents leucocytes , en particulier les neutrophiles, jouent un rôle essentiel dans le déclenchement et le maintien de l'inflammation. Ces cellules doivent pouvoir se déplacer vers le site de la lésion à partir de leur emplacement habituel dans le sang. Il existe donc des mécanismes pour recruter et diriger les leucocytes vers l'endroit approprié. Le processus de déplacement des leucocytes du sang vers les tissus via les vaisseaux sanguins est connu sous le nom d'extravasation et peut être divisé en plusieurs étapes :

1. Margination des leucocytes et adhésion endothéliale : les globules blancs des vaisseaux, généralement situés au centre, se déplacent en périphérie vers les parois des vaisseaux. Les macrophages activés dans les tissus libèrent des cytokines telles que l'IL-1 et le TNFα , qui à leur tour conduisent à la production de chimiokines qui se lient aux protéoglycanes formant un gradient dans le tissu enflammé et le long de la paroi endothéliale . Les cytokines inflammatoires induisent l'expression immédiate de la P-sélectine sur les surfaces des cellules endothéliales et la P-sélectine se lie faiblement aux ligands glucidiques à la surface des leucocytes et les fait « rouler » le long de la surface endothéliale au fur et à mesure que les liaisons se créent et se rompent. Les cytokines libérées par les cellules blessées induisent l'expression de l'E-sélectine sur les cellules endothéliales, qui fonctionne de manière similaire à la P-sélectine. Les cytokines induisent également l'expression de ligands d'intégrine tels que ICAM-1 et VCAM-1 sur les cellules endothéliales, qui facilitent l'adhésion et ralentissent encore davantage les leucocytes. Ces leucocytes faiblement liés sont libres de se détacher s'ils ne sont pas activés par des chimiokines produites dans les tissus lésés après la transduction du signal via les récepteurs respectifs couplés aux protéines G qui activent les intégrines à la surface des leucocytes pour une adhésion ferme. Une telle activation augmente l'affinité des récepteurs d'intégrine liés à ICAM-1 et VCAM-1 à la surface des cellules endothéliales, liant fermement les leucocytes à l'endothélium.
2. Migration à travers l'endothélium, appelée transmigration, via le processus de diapédèse : les gradients de chimiokines stimulent les leucocytes adhérents à se déplacer entre les cellules endothéliales adjacentes. Les cellules endothéliales se rétractent et les leucocytes traversent la membrane basale dans le tissu environnant à l'aide de molécules d'adhésion telles que l'ICAM-1.
3. Déplacement des leucocytes dans le tissu par chimiotaxie : les leucocytes qui atteignent l'interstitium tissulaire se lient aux protéines de la matrice extracellulaire via les intégrines exprimées et CD44 pour les empêcher de quitter le site. Diverses molécules se comportent comme des chimioattractants , par exemple C3a ou C5a (les anaphylatoxines ), et provoquent le déplacement des leucocytes le long d'un gradient chimiotactique vers la source de l'inflammation.

Les neutrophiles extravasés en phase cellulaire entrent en contact avec les microbes du tissu enflammé. Les phagocytes expriment des récepteurs de reconnaissance de motifs endocytiques (PRR) à la surface cellulaire qui ont une affinité et une efficacité contre les motifs moléculaires associés aux microbes non spécifiques (PAMP). La plupart des PAMP qui se lient aux PRR endocytiques et initient la phagocytose sont des composants de la paroi cellulaire, notamment des glucides complexes tels que les mannanes et les β- glucanes , les lipopolysaccharides (LPS), les peptidoglycanes et les protéines de surface. Les PRR endocytiques sur les phagocytes reflètent ces motifs moléculaires, avec des récepteurs de lectine de type C se liant aux mannanes et aux β-glucanes, et des récepteurs de piégeage se liant aux LPS.

Lors de la liaison endocytique du PRR, le réarrangement cytosquelettique actine - myosine adjacent à la membrane plasmique se produit d'une manière qui endocytose la membrane plasmique contenant le complexe PRR-PAMP et le microbe. Les voies de signalisation du phosphatidylinositol et Vps34 - Vps15 - Beclin1 ont été impliquées dans le trafic du phagosome endocytosé vers les lysosomes intracellulaires , où la fusion du phagosome et du lysosome produit un phagolysosome. Les espèces réactives de l'oxygène , les superoxydes et l'eau de Javel à l'hypochlorite dans les phagolysosomes tuent ensuite les microbes à l'intérieur du phagocyte.

L'efficacité phagocytaire peut être améliorée par opsonisation . Le complément C3b dérivé du plasma et les anticorps qui exsudent dans le tissu enflammé pendant la phase vasculaire se lient aux antigènes microbiens et les recouvrent. En plus des PRR endocytaires, les phagocytes expriment également les récepteurs d'opsonine Fc et le récepteur du complément 1 (CR1), qui se lient respectivement aux anticorps et au C3b. La co-stimulation du PRR endocytaire et du récepteur d'opsonine augmente l'efficacité du processus phagocytaire, améliorant l' élimination lysosomale de l'agent infectieux.

* liste non exhaustive

Des schémas spécifiques d’inflammation aiguë et chronique sont observés lors de situations particulières qui surviennent dans le corps, par exemple lorsque l’inflammation se produit sur une surface épithéliale ou lorsque des bactéries pyogènes sont impliquées.

• Inflammation granulomateuse : Caractérisées par la formation de granulomes , elles sont le résultat d'un nombre limité mais diversifié de maladies, parmi lesquelles on trouve entre autres la tuberculose , la lèpre , la sarcoïdose et la syphilis .
• Inflammation fibrineuse : L'inflammation entraînant une augmentation importante de la perméabilité vasculaire permet à la fibrine de traverser les vaisseaux sanguins. Si un stimulus procoagulant approprié est présent, comme des cellules cancéreuses, un exsudat fibrineux se dépose. Cela est fréquemment observé dans les cavités séreuses , où la conversion de l'exsudat fibrineux en cicatrice peut se produire entre les membranes séreuses, limitant leur fonction. Le dépôt forme parfois une feuille pseudomembranaire. Lors d'une inflammation de l'intestin ( colite pseudomembraneuse ), des tubes pseudomembraneux peuvent se former.
• Inflammation purulente : inflammation entraînant une grande quantité de pus , composé de neutrophiles, de cellules mortes et de liquide. L'infection par des bactéries pyogènes telles que les staphylocoques est caractéristique de ce type d'inflammation. De grandes collections localisées de pus enfermées dans les tissus environnants sont appelées abcès .
• Inflammation séreuse : caractérisée par un épanchement abondant de liquide séreux non visqueux, généralement produit par les cellules mésothéliales des membranes séreuses , mais pouvant être dérivé du plasma sanguin. Les cloques cutanées illustrent ce type d'inflammation.
• Inflammation ulcéreuse : l'inflammation qui se produit à proximité d'un épithélium peut entraîner une perte nécrotique de tissu à la surface, exposant ainsi les couches inférieures. L'excavation ultérieure de l'épithélium est appelée ulcère .

Les anomalies inflammatoires constituent un large groupe de troubles qui sont à l'origine d'une grande variété de maladies humaines. Le système immunitaire est souvent impliqué dans les troubles inflammatoires, comme le démontrent les réactions allergiques et certaines myopathies , de nombreux troubles du système immunitaire entraînant une inflammation anormale. Les maladies non immunitaires dont l'origine causale est liée à des processus inflammatoires comprennent le cancer, l'athérosclérose et les maladies cardiaques ischémiques .

Voici des exemples de troubles associés à l’inflammation :

L'athérosclérose, autrefois considérée comme un trouble du stockage des lipides , est désormais considérée comme une maladie inflammatoire chronique impliquant les parois artérielles. Les recherches ont établi le rôle fondamental de l'inflammation dans la médiation de tous les stades de l'athérosclérose, depuis son initiation jusqu'à sa progression et, finalement, des complications thrombotiques qui en découlent. Ces nouvelles découvertes révèlent des liens entre les facteurs de risque traditionnels comme les taux de cholestérol et les mécanismes sous-jacents de l'athérogenèse .

Des études cliniques ont montré que cette biologie émergente de l’inflammation dans l’athérosclérose s’applique directement aux personnes. Par exemple, l’élévation des marqueurs de l’inflammation prédit l’issue des personnes atteintes de syndromes coronariens aigus , indépendamment des lésions myocardiques. De plus, une inflammation chronique de faible intensité, comme l’indiquent les niveaux du marqueur inflammatoire protéine C-réactive , définit de manière prospective le risque de complications athérosclérotiques, s’ajoutant ainsi aux informations pronostiques fournies par les facteurs de risque traditionnels, tels que les niveaux de LDL.

De plus, certains traitements qui réduisent le risque coronarien limitent également l'inflammation. En particulier, les médicaments hypolipémiants tels que les statines ont montré des effets anti-inflammatoires, ce qui pourrait contribuer à leur efficacité au-delà de la simple réduction des taux de LDL. Cette compréhension émergente du rôle de l'inflammation dans l'athérosclérose a eu des implications cliniques importantes, influençant à la fois la stratification du risque et les stratégies thérapeutiques.

Les progrès récents dans le traitement de l’athérosclérose se sont concentrés sur la lutte directe contre l’inflammation. De nouveaux médicaments anti-inflammatoires, tels que les anticorps monoclonaux ciblant l’IL-1β, ont été étudiés dans le cadre d’essais cliniques de grande envergure, montrant des résultats prometteurs dans la réduction des événements cardiovasculaires. Ces médicaments offrent une nouvelle voie potentielle de traitement, en particulier pour les patients qui ne répondent pas adéquatement aux statines. Cependant, les préoccupations concernant la sécurité et le coût à long terme restent des obstacles importants à une adoption généralisée.

Les processus inflammatoires peuvent être déclenchés par des cognitions négatives ou leurs conséquences, telles que le stress, la violence ou la privation. La cognition négative peut donc contribuer à l’inflammation, qui à son tour peut conduire à la dépression. Une méta-analyse de 2019 a révélé que l’inflammation chronique est associée à un risque accru de 30 % de développer un trouble dépressif majeur, ce qui confirme le lien entre l’inflammation et la santé mentale.

Une réaction allergique, connue officiellement sous le nom d'hypersensibilité de type 1 , est le résultat d'une réponse immunitaire inappropriée déclenchant une inflammation, une vasodilatation et une irritation nerveuse. Un exemple courant est le rhume des foins , qui est causé par une réponse hypersensible des mastocytes aux allergènes . Les mastocytes présensibilisés réagissent en se dégranulant , libérant des substances chimiques vasoactives telles que l'histamine. Ces substances chimiques propagent une réponse inflammatoire excessive caractérisée par une dilatation des vaisseaux sanguins, la production de molécules pro-inflammatoires, la libération de cytokines et le recrutement de leucocytes. Une réponse inflammatoire sévère peut évoluer vers une réponse systémique appelée anaphylaxie .

Les myopathies inflammatoires sont causées par une attaque inappropriée du système immunitaire contre des composants musculaires, ce qui entraîne des signes d'inflammation musculaire. Elles peuvent survenir en association avec d'autres troubles immunitaires, tels que la sclérodermie systémique , et comprennent la dermatomyosite , la polymyosite et la myosite à inclusions .

En raison du rôle central des leucocytes dans le développement et la propagation de l'inflammation, les défauts de fonctionnalité des leucocytes entraînent souvent une diminution de la capacité de défense inflammatoire avec une vulnérabilité ultérieure à l'infection. Les leucocytes dysfonctionnels peuvent être incapables de se lier correctement aux vaisseaux sanguins en raison de mutations des récepteurs de surface, de digérer les bactéries ( syndrome de Chédiak-Higashi ) ou de produire des microbicides ( maladie granulomateuse chronique ). De plus, les maladies affectant la moelle osseuse peuvent entraîner des leucocytes anormaux ou peu nombreux.

Certains médicaments ou composés chimiques exogènes sont connus pour affecter l'inflammation. La carence en vitamine A , par exemple, provoque une augmentation des réponses inflammatoires, et les médicaments anti-inflammatoires agissent spécifiquement en inhibant les enzymes qui produisent les eicosanoïdes inflammatoires . De plus, certaines drogues illicites telles que la cocaïne et l'ecstasy peuvent exercer certains de leurs effets néfastes en activant des facteurs de transcription intimement impliqués dans l'inflammation (par exemple NF-κB ).

L'inflammation orchestre le microenvironnement autour des tumeurs, contribuant à la prolifération, à la survie et à la migration. Les cellules cancéreuses utilisent des sélectines , des chimiokines et leurs récepteurs pour l'invasion, la migration et les métastases. D'autre part, de nombreuses cellules du système immunitaire contribuent à l'immunologie du cancer , supprimant le cancer. L'intersection moléculaire entre les récepteurs des hormones stéroïdes, qui ont des effets importants sur le développement cellulaire, et les facteurs de transcription qui jouent un rôle clé dans l'inflammation, tels que NF-κB , peut médiatiser certains des effets les plus critiques des stimuli inflammatoires sur les cellules cancéreuses. Cette capacité d'un médiateur de l'inflammation à influencer les effets des hormones stéroïdes dans les cellules est très susceptible d'affecter la carcinogenèse. D'autre part, en raison de la nature modulaire de nombreux récepteurs d'hormones stéroïdes, cette interaction peut offrir des moyens d'interférer avec la progression du cancer, en ciblant un domaine protéique spécifique dans un type de cellule spécifique. Une telle approche peut limiter les effets secondaires qui ne sont pas liés à la tumeur d’intérêt et peut aider à préserver les fonctions homéostatiques vitales et les processus de développement de l’organisme.

Certaines données de 2009 suggèrent que l'inflammation liée au cancer (IRC) peut conduire à une accumulation d'altérations génétiques aléatoires dans les cellules cancéreuses.

En 1863, Rudolf Virchow a émis l’hypothèse que l’origine du cancer se situait au niveau des sites d’inflammation chronique. En 2012, on estimait que l’inflammation chronique contribuait à environ 15 à 25 % des cancers humains.

Un médiateur inflammatoire est un messager qui agit sur les vaisseaux sanguins et/ou les cellules pour favoriser une réponse inflammatoire. Les médiateurs inflammatoires qui contribuent à la néoplasie comprennent les prostaglandines , les cytokines inflammatoires telles que l'IL-1β , le TNF-α , l'IL-6 et l'IL-15 et les chimiokines telles que l'IL-8 et le GRO-alpha . Ces médiateurs inflammatoires, et d'autres, orchestrent un environnement qui favorise la prolifération et la survie.

L'inflammation provoque également des dommages à l'ADN en raison de l'induction d' espèces réactives de l'oxygène (ROS) par divers médiateurs inflammatoires intracellulaires. De plus, les leucocytes et autres cellules phagocytaires attirés par le site de l'inflammation induisent des dommages à l'ADN dans les cellules en prolifération par leur génération d' espèces réactives de l'oxygène (ROS) et d'espèces réactives de l'azote (ARN). Les ROS et les ARN sont normalement produits par ces cellules pour lutter contre l'infection. Les ROS, à eux seuls, provoquent plus de 20 types de dommages à l'ADN. Les dommages oxydatifs à l'ADN provoquent à la fois des mutations et des altérations épigénétiques. Les ARN provoquent également des dommages mutagènes à l'ADN.

Une cellule normale peut subir une carcinogenèse et devenir une cellule cancéreuse si elle est fréquemment soumise à des dommages à l'ADN pendant de longues périodes d'inflammation chronique. Les dommages à l'ADN peuvent provoquer des mutations génétiques dues à une réparation inexacte . De plus, des erreurs dans le processus de réparation de l'ADN peuvent provoquer des altérations épigénétiques . Les mutations et les altérations épigénétiques qui se répliquent et offrent un avantage sélectif lors de la prolifération des cellules somatiques peuvent être cancérigènes.

Français Les analyses du génome entier des tissus cancéreux humains révèlent qu'une seule cellule cancéreuse typique peut posséder environ 100 mutations dans les régions codantes , dont 10 à 20 sont des « mutations motrices » qui contribuent au développement du cancer. Cependant, l'inflammation chronique provoque également des changements épigénétiques tels que les méthylations de l'ADN , qui sont souvent plus courantes que les mutations. En général, plusieurs centaines à des milliers de gènes sont méthylés dans une cellule cancéreuse (voir Méthylation de l'ADN dans le cancer ). Les sites de dommages oxydatifs dans la chromatine peuvent recruter des complexes contenant des ADN méthyltransférases (DNMT), une histone désacétylase ( SIRT1 ) et une histone méthyltransférase (EZH2) , et ainsi induire une méthylation de l'ADN. La méthylation de l'ADN d'un îlot CpG dans une région promotrice peut provoquer le silençage de son gène en aval (voir Site CpG et régulation de la transcription dans le cancer ). Les gènes de réparation de l'ADN, en particulier, sont fréquemment inactivés par la méthylation dans divers cancers (voir hyperméthylation des gènes de réparation de l'ADN dans le cancer ). Un rapport de 2018 a évalué l'importance relative des mutations et des altérations épigénétiques dans la progression vers deux types différents de cancer. Ce rapport a montré que les altérations épigénétiques étaient beaucoup plus importantes que les mutations dans la génération de cancers gastriques (associés à l'inflammation). Cependant, les mutations et les altérations épigénétiques étaient d'une importance à peu près égale dans la génération de cancers épidermoïdes de l'œsophage (associés aux produits chimiques du tabac et à l'acétaldéhyde , un produit du métabolisme de l'alcool).

Il est reconnu depuis longtemps que l'infection par le VIH se caractérise non seulement par le développement d'une immunodéficience profonde , mais aussi par une inflammation et une activation immunitaire soutenues. De nombreuses preuves impliquent l'inflammation chronique comme un facteur critique de dysfonctionnement immunitaire, d'apparition prématurée de maladies liées au vieillissement et de déficit immunitaire. Beaucoup considèrent désormais l'infection par le VIH non seulement comme une immunodéficience évolutive induite par un virus, mais aussi comme une maladie inflammatoire chronique. Même après l'introduction d'une thérapie antirétrovirale (TAR) efficace et la suppression efficace de la virémie chez les personnes infectées par le VIH, l'inflammation chronique persiste. Des études animales soutiennent également la relation entre l'activation immunitaire et le déficit immunitaire cellulaire progressif : l'infection par le SIV sm de ses hôtes primates non humains naturels, le mangabey fuligineux , provoque une réplication virale de haut niveau mais des preuves limitées de la maladie. Ce manque de pathogénicité s'accompagne d'un manque d'inflammation, d'activation immunitaire et de prolifération cellulaire. En revanche, l’infection expérimentale par le SIV sm du macaque rhésus produit une activation immunitaire et une maladie de type SIDA présentant de nombreux parallèles avec l’infection humaine par le VIH.

Français La compréhension de la pathogenèse du VIH, l'une des principales priorités de la recherche sur le VIH par le Bureau de recherche sur le sida des National Institutes of Health , consiste à comprendre comment les cellules T CD4 sont épuisées et comment l'inflammation chronique et l'activation immunitaire sont induites . Des études récentes ont démontré que la pyroptose médiée par la caspase-1 , une forme hautement inflammatoire de mort cellulaire programmée, entraîne l'épuisement des cellules T CD4 et l'inflammation par le VIH. Ce sont les deux événements caractéristiques qui propulsent la progression de la maladie du VIH vers le sida . La pyroptose semble créer un cercle vicieux pathogène dans lequel les cellules T CD4 mourantes et d'autres cellules immunitaires (y compris les macrophages et les neutrophiles) libèrent des signaux inflammatoires qui recrutent davantage de cellules dans les tissus lymphoïdes infectés pour mourir. La nature de cette réponse inflammatoire à action directe produit une inflammation chronique et des lésions tissulaires. L'identification de la pyroptose comme le mécanisme prédominant qui provoque la déplétion des lymphocytes T CD4 et l'inflammation chronique offre de nouvelles possibilités thérapeutiques, notamment la caspase-1 qui contrôle la voie pyroptotique. À cet égard, la pyroptose des lymphocytes T CD4 et la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires telles que l'IL-1β et l'IL-18 peuvent être bloquées dans les tissus lymphoïdes humains infectés par le VIH par l'ajout de l'inhibiteur de la caspase-1 VX-765, qui s'est déjà avéré sûr et bien toléré dans les essais cliniques de phase II sur l'homme. Ces résultats pourraient propulser le développement d'une toute nouvelle classe de thérapies « anti-SIDA » qui agissent en ciblant l'hôte plutôt que le virus. De tels agents seraient presque certainement utilisés en combinaison avec l'ART. En favorisant la « tolérance » du virus au lieu de supprimer sa réplication, le VX-765 ou des médicaments apparentés peuvent imiter les solutions évolutives observées chez plusieurs hôtes singes (par exemple le mangabey fuligineux) infectés par des lentivirus spécifiques à l'espèce qui ont conduit à une absence de maladie, à aucune baisse du nombre de cellules T CD4 et à aucune inflammation chronique.

La réponse inflammatoire doit être arrêtée activement lorsqu'elle n'est plus nécessaire pour éviter des dommages inutiles aux tissus. Le non-respect de cette règle entraîne une inflammation chronique et une destruction cellulaire. La résolution de l'inflammation se produit par différents mécanismes dans différents tissus. Les mécanismes qui servent à arrêter l'inflammation comprennent :

L’inflammation aiguë se résout normalement par des mécanismes qui sont restés quelque peu insaisissables. De nouvelles preuves suggèrent maintenant qu’un programme actif et coordonné de résolution démarre dans les premières heures suivant le début d’une réponse inflammatoire. Après avoir pénétré dans les tissus, les granulocytes favorisent le passage des prostaglandines et des leucotriènes dérivés de l’acide arachidonique aux lipoxines, qui initient la séquence de terminaison. Le recrutement des neutrophiles cesse ainsi et la mort programmée par apoptose est engagée. Ces événements coïncident avec la biosynthèse, à partir des acides gras polyinsaturés oméga-3 , des résolvines et des protectines , qui raccourcissent considérablement la période d’infiltration des neutrophiles en initiant l’apoptose. En conséquence, les neutrophiles apoptotiques subissent une phagocytose par les macrophages , ce qui conduit à la clairance des neutrophiles et à la libération de cytokines anti-inflammatoires et réparatrices telles que le facteur de croissance transformant-β1. Le programme anti-inflammatoire se termine avec le départ des macrophages par les vaisseaux lymphatiques .

—  Charles N. Serhan

Il existe des preuves d'un lien entre l'inflammation et la dépression . Les processus inflammatoires peuvent être déclenchés par des cognitions négatives ou leurs conséquences, telles que le stress, la violence ou la privation. Ainsi, les cognitions négatives peuvent provoquer une inflammation qui peut, à son tour, conduire à la dépression. En outre, il existe de plus en plus de preuves que l'inflammation peut provoquer une dépression en raison de l'augmentation des cytokines, mettant le cerveau en « mode maladie ».

Les symptômes classiques d’une maladie physique, comme la léthargie, se chevauchent largement dans les comportements qui caractérisent la dépression. Les niveaux de cytokines ont tendance à augmenter fortement pendant les épisodes dépressifs des personnes atteintes de trouble bipolaire et à chuter pendant la rémission. De plus, des essais cliniques ont montré que les médicaments anti-inflammatoires pris en complément des antidépresseurs non seulement améliorent considérablement les symptômes, mais augmentent également la proportion de sujets répondant positivement au traitement. Les inflammations qui conduisent à une dépression grave pourraient être causées par des infections courantes telles que celles causées par un virus, une bactérie ou même des parasites.

Il existe des preuves d’un lien entre l’inflammation et le délire basées sur les résultats d’une récente étude longitudinale examinant la CRP chez les patients atteints de COVID-19.

Un organisme infectieux peut s'échapper des limites du tissu immédiat via le système circulatoire ou le système lymphatique , où il peut se propager à d'autres parties du corps. Si un organisme n'est pas contenu par les actions d'une inflammation aiguë, il peut accéder au système lymphatique via les vaisseaux lymphatiques voisins . Une infection des vaisseaux lymphatiques est appelée lymphangite , et une infection d'un ganglion lymphatique est appelée lymphadénite . Lorsque les ganglions lymphatiques ne peuvent pas détruire tous les agents pathogènes, l'infection se propage davantage. Un agent pathogène peut accéder à la circulation sanguine par drainage lymphatique dans le système circulatoire.

Lorsque l'inflammation envahit l'hôte, on diagnostique un syndrome de réponse inflammatoire systémique . Lorsqu'il est dû à une infection, on parle de sepsis , les termes bactériémie étant spécifiquement appliqués à la septicémie bactérienne et virémie spécifiquement à la septicémie virale. La vasodilatation et le dysfonctionnement des organes sont des problèmes graves associés à une infection généralisée qui peut conduire à un choc septique et à la mort.

L'inflammation est également caractérisée par des niveaux systémiques élevés de protéines de phase aiguë . Dans l'inflammation aiguë, ces protéines s'avèrent bénéfiques ; cependant, dans l'inflammation chronique, elles peuvent contribuer à l'amylose . Ces protéines comprennent la protéine C-réactive , l'amyloïde sérique A et l'amyloïde sérique P , qui provoquent une série d'effets systémiques, notamment :

L'inflammation affecte souvent le nombre de leucocytes présents dans le corps :

• La leucocytose est souvent observée lors d'une inflammation induite par une infection, où elle entraîne une augmentation importante de la quantité de leucocytes dans le sang, en particulier de cellules immatures. Le nombre de leucocytes augmente généralement entre 15 000 et 20 000 cellules par microlitre, mais dans les cas extrêmes, il peut approcher 100 000 cellules par microlitre. L'infection bactérienne entraîne généralement une augmentation des neutrophiles , créant une neutrophilie , tandis que des maladies telles que l'asthme , le rhume des foins et l'infestation parasitaire entraînent une augmentation des éosinophiles , créant une éosinophilie .
• La leucopénie peut être induite par certaines infections et maladies, notamment une infection virale, une infection à Rickettsia , certains protozoaires , la tuberculose et certains cancers.

La découverte des interleukines (IL) a donné naissance au concept d' inflammation systémique . Bien que les processus impliqués soient identiques à ceux de l'inflammation tissulaire, l'inflammation systémique ne se limite pas à un tissu particulier mais implique l' endothélium et d'autres systèmes organiques.

L'inflammation chronique est largement observée chez les personnes obèses . Les personnes obèses présentent généralement de nombreux marqueurs d'inflammation élevés, notamment :

• IL-6 (Interleukine-6)

L'inflammation chronique de bas grade est caractérisée par une augmentation de deux à trois fois des concentrations systémiques de cytokines telles que le TNF-α, l'IL-6 et la CRP. Le tour de taille est significativement corrélé à la réponse inflammatoire systémique.

La perte de tissu adipeux blanc réduit les niveaux de marqueurs d'inflammation. En 2017, l'association de l'inflammation systémique avec la résistance à l'insuline et le diabète de type 2 , ainsi qu'avec l'athérosclérose , faisait l'objet de recherches préliminaires, bien que des essais cliniques rigoureux n'aient pas été menés pour confirmer ces relations.

La protéine C-réactive (CRP) est générée à un niveau plus élevé chez les personnes obèses et peut augmenter le risque de maladies cardiovasculaires .

L'issue d'une situation donnée sera déterminée par le tissu dans lequel la lésion s'est produite et par l'agent nocif qui la provoque. Voici les conséquences possibles de l'inflammation :

1. Résolution
   La restauration complète du tissu enflammé à un état normal. Les mesures inflammatoires telles que la vasodilatation, la production chimique et l'infiltration leucocytaire cessent et les cellules parenchymateuses endommagées se régénèrent. Tel est généralement le résultat lorsqu'une inflammation limitée ou de courte durée s'est produite.
2. Fibrose
   Les tissus détruits ou endommagés en grande quantité ne peuvent pas être complètement régénérés par l'organisme. Des tissus fibreux se forment dans ces zones endommagées, formant une cicatrice composée principalement de collagène . La cicatrice ne contient aucune structure spécialisée, comme des cellules parenchymateuses , ce qui peut entraîner une altération fonctionnelle.
3. Formation d'abcès
   Une cavité se forme contenant du pus, un liquide opaque contenant des globules blancs morts et des bactéries avec des débris généraux provenant de cellules détruites.
4. Inflammation chronique
   En cas d'inflammation aiguë, si l'agent nocif persiste, une inflammation chronique s'ensuit. Ce processus, caractérisé par une inflammation qui dure plusieurs jours, mois ou même années, peut conduire à la formation d'une plaie chronique . L'inflammation chronique est caractérisée par la présence dominante de macrophages dans le tissu lésé. Ces cellules sont de puissants agents défensifs de l'organisme, mais les toxines qu'elles libèrent, notamment les espèces réactives de l'oxygène , sont nocives pour les tissus de l'organisme et constituent des agents invasifs. Par conséquent, l'inflammation chronique s'accompagne presque toujours d'une destruction tissulaire.

L'inflammation est généralement indiquée en ajoutant le suffixe « itis », comme indiqué ci-dessous. Cependant, certaines pathologies, comme l'asthme et la pneumonie , ne suivent pas cette convention. D'autres exemples sont disponibles sur Liste des types d'inflammation .

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  Appendicite aiguë
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  Dermatite aiguë
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  Méningite infectieuse aiguë
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  Amygdalite aiguë